Para entender qué cambia en el cerebro en el síndrome del X frágil, no siempre basta con analizar el tejido completo. Observar más de cerca las conexiones entre neuronas puede revelar señales que, de otro modo, quedarían diluidas.
Esto es lo que ha hecho un equipo del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad Pompeu Fabra (MELIS-UPF), uno de los centros del Parque de Investigación Biomédica de Barcelona (PRBB), en colaboración con especialistas en bioinformática del ARN. El trabajo, «CB1 receptor inhibition restores synaptoneurosomal alternative splicing landscape in fragile X syndrome mice«, publicado en iScience, analiza sinaptoneurosomas, preparaciones de tejido cerebral enriquecidas en componentes de las conexiones neuronales
En ratones macho utilizados como modelo del síndrome del X frágil, los investigadores detectaron alteraciones del splicing alternativo, el proceso por el que un mismo gen puede dar lugar a diferentes versiones de ARN. Estas alteraciones aparecían en el transcriptoma asociado a las sinapsis.
«Al centrarnos en los sinaptoneurosomas pudimos observar cambios en el procesamiento del ARN asociados a las conexiones neuronales que pueden quedar diluidos cuando se analiza el hipocampo completo. Esto nos ha permitido identificar alteraciones del splicing que no eran tan evidentes a otro nivel de análisis»
Lucía de los Reyes-Ramírez, primera autora del estudio, doctora en Biomedicina por la UPF y actualmente investigadora en la Neurobiology Division del MRC Laboratory of Molecular Biology.
De los Reyes-Ramírez desarrolló esta línea de investigación en el Laboratorio de Neurofarmacología-NeuroPhar del MELIS-UPF, donde realizó su tesis doctoral sobre los cambios transcriptómicos sinápticos en el síndrome del X frágil. Actualmente trabaja en el MRC Laboratory of Molecular Biology, en Cambridge.
Cuando los animales fueron tratados con rimonabant, un compuesto que bloquea el receptor cannabinoide CB1, parte de estos cambios se desplazaron hacia el patrón observado en los animales control. El efecto del tratamiento era limitado a nivel de expresión génica global, pero mucho más claro cuando los investigadores analizaban en detalle el procesamiento de los transcritos.
Esta es una de las principales aportaciones del estudio: apunta a que la inhibición de CB1 podría actuar también sobre mecanismos moleculares relacionados con el procesamiento del ARN en las sinapsis.
«Lo interesante es que el bloqueo de CB1 no produjo grandes cambios en la expresión global de los genes, pero sí modificó el splicing de numerosos ARN hacia un patrón más parecido al de los animales control. Ahora queremos entender si estos cambios se traducen también en proteínas distintas y qué papel pueden tener en la función de las sinapsis».
Andrés Ozaita, catedrático de Farmacología del MELIS-UPF e investigador principal del Laboratorio de Neurofarmacología-NeuroPhar.
Ozaita centra su investigación en los mecanismos moleculares implicados en la memoria y la plasticidad neuronal, con especial atención al sistema endocannabinoide y a los trastornos del neurodesarrollo, entre ellos el síndrome del X frágil.
Un receptor que también se estudia en otros trastornos
El receptor CB1 forma parte del sistema endocannabinoide y participa en procesos relacionados con la memoria, el aprendizaje y la plasticidad sináptica. Su modulación también se está investigando en otros trastornos del neurodesarrollo.
En este estudio, sin embargo, el rimonabant se utiliza como herramienta experimental. Los resultados son preclínicos y se han obtenido en ratones, por lo que no permiten concluir que esta estrategia sea aplicable al tratamiento del síndrome del X frágil en personas.
El siguiente paso será entender si estos cambios en el procesamiento del ARN se traducen también en cambios en las proteínas y hasta qué punto pueden contribuir a mejorar el funcionamiento de las sinapsis.
De los Reyes-Ramírez, L., et al. (2026). CB1 receptor inhibition restores synaptoneurosomal alternative splicing landscape in fragile X syndrome mice. iScience, 29(11), 117793.
