Per entendre què canvia al cervell en la síndrome X fràgil, no sempre n’hi ha prou amb analitzar el teixit complet. Mirar més de prop les connexions entre neurones pot revelar senyals que, d’una altra manera, quedarien diluïts.
Això és el que ha fet un equip del Departament de Medicina i Ciències de la Vida de la Universitat Pompeu Fabra (MELIS-UPF), un dels centres del Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB), en col·laboració amb especialistes en bioinformàtica de l’ARN. El treball, CB1 receptor inhibition restores synaptoneurosomal alternative splicing landscape in fragile X syndrome mice, publicat a iScience, analitza sinaptoneurosomes, preparacions de teixit cerebral enriquides en components de les connexions neuronals.
En ratolins mascle model de síndrome X fràgil, els investigadors van detectar alteracions de l’splicing alternatiu, el procés pel qual un mateix gen pot donar lloc a diferents versions d’ARN. Aquestes alteracions apareixien en el transcriptoma associat a les sinapsis.
«En centrar-nos en els sinaptoneurosomes vam poder observar canvis en el processament de l’ARN associats a les connexions neuronals que poden quedar diluïts quan s’analitza l’hipocamp complet. Això ens ha permès identificar alteracions de l’splicing que no eren tan evidents en un altre nivell d’anàlisi».
Lucía de los Reyes-Ramírez, primera autora de l’estudi, doctora en Biomedicina per la UPF i actualment investigadora a la Neurobiology Division de l’MRC Laboratory of Molecular Biology
De los Reyes-Ramírez va desenvolupar aquesta línia de recerca al Laboratori de Neurofarmacologia-NeuroPhar del MELIS-UPF, on va fer la seva tesi doctoral sobre els canvis transcriptòmics sinàptics en la síndrome X fràgil. Actualment treballa a l’MRC Laboratory of Molecular Biology, a Cambridge.
Quan els animals van ser tractats amb rimonabant, un compost que bloqueja el receptor cannabinoide CB1, part d’aquests canvis es va desplaçar cap al patró observat en els animals control. L’efecte del tractament era limitat a nivell d’expressió gènica global, però molt més clar quan els investigadors analitzaven amb detall el processament dels transcrits.
Aquesta és una de les aportacions principals de l’estudi: apunta que la inhibició de CB1 podria actuar també sobre mecanismes moleculars relacionats amb el processament de l’ARN a les sinapsis.
«El més interessant és que el bloqueig de CB1 no va produir grans canvis en l’expressió global dels gens, però sí que va modificar l’splicing de nombrosos ARN cap a un patró més semblant al dels animals control. Ara volem entendre si aquests canvis es tradueixen també en proteïnes diferents i quin paper poden tenir en la funció de les sinapsis».
Andrés Ozaita, catedràtic de Farmacologia del MELIS-UPF i investigador principal del Laboratori de Neurofarmacologia-NeuroPhar
Ozaita centra la seva recerca en els mecanismes moleculars implicats en la memòria i la plasticitat neuronal, amb especial atenció al sistema endocannabinoide i als trastorns del neurodesenvolupament, entre els quals la síndrome X fràgil.
Un receptor que també s’estudia en altres trastorns
El receptor CB1 forma part del sistema endocannabinoide i participa en processos relacionats amb la memòria, l’aprenentatge i la plasticitat sinàptica. La seva modulació també s’està investigant en altres trastorns del neurodesenvolupament.
En aquest estudi, però, el rimonabant s’utilitza com a eina experimental. Els resultats són preclínics i s’han obtingut en ratolins, de manera que no permeten concloure que aquesta estratègia sigui aplicable al tractament de la síndrome X fràgil en persones.
El següent pas serà entendre si aquests canvis en el processament de l’ARN es tradueixen també en canvis en les proteïnes i fins a quin punt poden contribuir a millorar el funcionament de les sinapsis.
De los Reyes-Ramírez, L., et al. (2026). CB1 receptor inhibition restores synaptoneurosomal alternative splicing landscape in fragile X syndrome mice. iScience, 29(11), 117793. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.117793
