Un diagnóstico de cáncer de mama no indica, por sí solo, cómo evolucionará la enfermedad. Hay tumores que dependen de los estrógenos para crecer, otros que producen grandes cantidades de la proteína HER2 y otros que no presentan ninguno de estos marcadores. Algunos responden bien al primer tratamiento; otros encuentran la forma de escapar de él.
Y todavía hay más diversidad cuando miramos dentro del propio tumor. Las células no son todas iguales ni se mantienen invariables en el tiempo. Pueden cambiar de estado, relacionarse con las células de su entorno o adquirir características que las ayudan a sobrevivir y diseminarse.
Esta diversidad está en el centro de buena parte de la investigación sobre cáncer de mama que se lleva a cabo en los centros del Parque de Investigación Biomédica de Barcelona (PRBB). Las preguntas van desde qué ocurre dentro del núcleo de una célula tumoral hasta cómo podemos mejorar el cribado, evitar una metástasis o cuidar mejor la salud de las personas que han pasado por la enfermedad.
Puntos clave
- El cáncer de mama incluye tumores biológicamente diferentes. Los receptores hormonales y HER2 ayudan a clasificarlos y orientar el tratamiento, pero son solo una parte de su diversidad.
- En los centros del PRBB se estudian distintos momentos de la enfermedad: el riesgo y la detección, el crecimiento del tumor, la metástasis, la resistencia a los tratamientos y los efectos que pueden persistir años después.
- Un hallazgo en células o ratones, una asociación observada en una población y el resultado de un ensayo clínico no nos dicen lo mismo. Saber en qué fase se encuentra cada estudio es clave para interpretar sus resultados.
Un mismo nombre, tumores diferentes
Una de las primeras cosas que se analizan en un tumor de mama son los receptores de estrógenos y progesterona y la proteína HER2. Estos marcadores dan pistas sobre qué impulsa el crecimiento del tumor y permiten elegir tratamientos dirigidos contra algunas de estas vías.
Cuando un tumor no presenta receptores hormonales ni niveles elevados de HER2, se clasifica como triple negativo. Pero ni siquiera estas categorías explican toda la diversidad que existe entre tumores.
Otra parte de la respuesta está en la forma en que las células utilizan su ADN. Para activar unos genes y mantener otros silenciados, deben abrir y cerrar regiones de la cromatina, la estructura formada por el ADN y las proteínas que lo organizan.
En 2016, el grupo de Cromatina y Expresión Génica que dirigía Miguel Beato en el Centro de Regulación Genómica (CRG) describió en Science un mecanismo inesperado en células de cáncer de mama sensibles a las hormonas. Con Roni Wright como primera autora, el equipo descubrió que estas células podían generar ATP dentro del propio núcleo, una fuente de energía necesaria para reorganizar la cromatina tras recibir una señal hormonal y activar los genes correspondientes.
La relación entre metabolismo y regulación de los genes sigue siendo una de las cuestiones que se investigan en el CRG. El grupo de Sara Sdelci estudia enzimas conocidas principalmente por su papel metabólico, pero que también aparecen en la cromatina. En un estudio publicado en 2024 en Nature Communications, el grupo se centró en IMPDH2, una proteína que se acumulaba en la cromatina de las células de cáncer de mama triple negativo e intervenía en la respuesta al daño del ADN. Alterar su actividad podía llegar a provocar la muerte de las células tumorales.
La clasificación clínica de un tumor es esencial, pero bajo una misma etiqueta puede haber células que utilizan los genes, la energía y las vías de reparación de forma diferente.
Antes del diagnóstico: riesgo y detección
No toda la investigación sobre cáncer de mama comienza con un tumor. Algunos estudios miran mucho antes y se preguntan qué factores se asocian con el riesgo de desarrollar la enfermedad.
En 2018, Cristina O’Callaghan-Gordo, Mark Nieuwenhuijsen y otros investigadores del Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal) analizaron la relación entre los espacios verdes y el cáncer de mama dentro del estudio MCC-Spain, publicado ese mismo año en International Journal of Hygiene and Environmental Health.
Vivir más cerca de espacios verdes urbanos se asociaba con un menor riesgo de cáncer de mama, mientras que la proximidad a zonas agrícolas mostraba una asociación en sentido contrario. Esto no significa que vivir junto a un parque proteja directamente contra el cáncer. El resultado abre otras preguntas sobre las diferencias entre estos entornos y el papel de la contaminación, la actividad física y otras exposiciones.
Cuando llegamos al cribado, las preguntas se centran en si podemos identificar mejor quién tiene mayor riesgo entre una mamografía y la siguiente.
Marta Román, del grupo de Epidemiología y Evaluación del Hospital del Mar Research Institute (HMRIB), ha participado en un estudio que combina información clínica con datos extraídos de las mamografías mediante inteligencia artificial. El estudio se publicó en línea en 2025 en European Radiology y utilizó las mamografías de 2.193 mujeres del programa de cribado del Hospital del Mar para estimar el riesgo de diagnóstico durante los dos años siguientes.
El modelo que combinaba las distintas fuentes de información obtenía los mejores resultados, aunque la mejora respecto a algunos de los otros modelos era pequeña. Antes de incorporar una herramienta así a un programa de cribado, hay que comprobar que funciona también en otras poblaciones y que realmente ayuda a tomar mejores decisiones.
El tumor no crece solo
Hoy sabemos que una parte importante de la historia del cáncer ocurre alrededor de las células tumorales.
Fibroblastos, células inmunitarias, vasos sanguíneos y moléculas que forman la estructura del tejido conviven con el tumor y forman su microambiente. Este entorno puede facilitar el crecimiento, impedir que las defensas lleguen a las células cancerosas o dificultar que un fármaco penetre en el tejido.
Para observar estas interacciones en condiciones más parecidas a las de un tumor real, el grupo de Alexandre Calon, del HMRIB, participó junto al equipo de Anna Labernadie en el desarrollo de MIRO, un modelo de tumor en un chip. En modelos de cáncer de mama HER2 positivo, MIRO reproduce la frontera entre el tumor y el tejido que lo rodea. Esta barrera podía dificultar la llegada de las células inmunitarias y proteger las células tumorales de la acción de los anticuerpos dirigidos contra HER2. El trabajo se publicó en 2025 en Nature Communications.
Otra forma de reproducir este entorno es incorporar vasos sanguíneos. Kristina Haase, de EMBL Barcelona, participó en un estudio publicado en 2024 en Advanced Science que construyó modelos vascularizados a partir de distintas líneas de cáncer de mama y de células procedentes de pacientes. Cuando el tejido que rodeaba el tumor era más denso y los vasos funcionaban peor, también se dificultaba la llegada de los fármacos.
También cuentan las propiedades físicas de este entorno. Selma Serra y Miguel Ángel Valverde, del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad Pompeu Fabra (MELIS-UPF), participaron en un estudio internacional publicado en 2022 en Nature sobre la viscosidad de los fluidos que rodean las células. En varios modelos, entre ellos de cáncer de mama, los fluidos más viscosos podían aumentar inesperadamente la capacidad de movimiento y diseminación de las células tumorales.
Salir del tumor y sobrevivir lejos de él
Para formar una metástasis, una célula debe abandonar el tumor primario, sobrevivir durante el trayecto, llegar a otro tejido y conseguir establecerse en él.
En el MELIS-UPF, el grupo de Pilar Rivera-Gil ha estudiado un elemento muy pequeño que parece intervenir en este proceso: el zinc. En 2025, su equipo publicó en Biosensors and Bioelectronics una plataforma nanosensora capaz de medir el zinc disponible dentro de distintas líneas de cáncer de mama. Los niveles basales aumentaban en las líneas con mayor capacidad metastásica y determinados niveles de zinc favorecían la migración, la invasión y la proliferación, mientras que concentraciones mucho más altas producían el efecto contrario.
Una vez que una célula ha llegado a otro órgano comienza la micrometástasis, una fase difícil de observar en pacientes. Se trata de unas pocas células que todavía no han formado una lesión detectable y que intentan sobrevivir en un tejido nuevo.
El grupo de Estados Celulares del Cáncer e Inmunidad de la Metástasis, liderado por Toni Celià-Terrassa en el HMRIB, estudió esta etapa en un trabajo publicado en 2025 en Cancer Cell. Con Catalina Rozalén como primera autora, el equipo identificó una población de células de cáncer de mama con niveles elevados de la proteína TIM3 que aparece especialmente durante las primeras fases de la micrometástasis.
En modelos preclínicos, TIM3 ayudaba a estas células a sobrevivir y a crear un entorno inmunitario más favorable. Los datos de pacientes apuntaban también a una asociación entre una mayor presencia de TIM3 y una peor evolución de la enfermedad. En 2026, el grupo ha iniciado un proyecto para estudiar si TIM3 también participa en la resistencia a la quimioterapia neoadyuvante.
Cuando el tumor consigue pasar desapercibido
Una célula tumoral no solo debe crecer. También debe evitar, al menos en parte, que el sistema inmunitario la elimine.
En 2022, los equipos de Toni Celià-Terrassa y Joan Albanell, en el HMRIB, identificaron el papel de la proteína LCOR en este proceso en el cáncer de mama triple negativo. Cuando LCOR estaba poco activa, las células tumorales se volvían menos visibles para el sistema inmunitario; recuperar su actividad mejoraba la respuesta a la inmunoterapia en modelos preclínicos.
Esta línea de investigación no se ha quedado solo en el laboratorio. En 2026 se creó VIOLET Pharmaceuticals, una spin-off del HMRIB que trabaja con una estrategia basada en ARN mensajero y LCOR. La historia de LCOR también ha continuado en tumores con receptores hormonales positivos: en un trabajo publicado en línea a finales de 2025 e incluido en el volumen de 2026 de The Journal of Clinical Investigation, el grupo observó que la señalización del receptor de estrógenos interfería con las funciones de LCOR que ayudan a hacer visible la célula cancerosa para el sistema inmunitario.
Otros componentes de las defensas también pueden influir en la respuesta a los tratamientos. Un estudio liderado por Sara Santana-Hernández y Aura Muntasell, publicado en 2024 en Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, analizó las células NK en tumores HER2 positivos. Estas células podían poner en marcha una cadena de señales que atrae a otros componentes del sistema inmunitario cuando actúan los anticuerpos dirigidos contra HER2, una respuesta relacionada con mejores resultados tras el tratamiento neoadyuvante.
Del laboratorio a la clínica
Muchos de estos hallazgos permiten entender mejor la enfermedad o proponer nuevas estrategias. Pero demostrar que un tratamiento ayuda a las personas requiere otro tipo de estudio.
El ensayo FLIPPER, liderado por Joan Albanell, del HMRIB y el Hospital del Mar, incluyó a 189 mujeres con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2 negativo. El estudio comparó fulvestrant con la combinación de fulvestrant y palbociclib, un inhibidor de CDK4/6.
La combinación consiguió mantener la enfermedad sin progresión durante más tiempo. Esto no equivale a demostrar, por sí solo, que las pacientes vivan más: la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global son objetivos diferentes.
También se puede investigar si es posible reducir la intensidad de un tratamiento. El ensayo OPTIMAL, encabezado por Manel Algara, comparó dos estrategias de irradiación de los ganglios en 487 pacientes con cáncer de mama inicial y afectación ganglionar limitada. A los cinco años, los resultados de los dos grupos eran muy similares, pero el estudio no pudo demostrar estadísticamente la no inferioridad de la estrategia de irradiación menos dirigida. Obtener resultados numéricos parecidos no es lo mismo que demostrar que dos tratamientos son equivalentes.
Cuando termina el tratamiento
Hay preguntas sobre el cáncer de mama que surgen mucho después del diagnóstico.
Los inhibidores de la aromatasa son un tratamiento habitual en mujeres posmenopáusicas con tumores sensibles a las hormonas. Reducen los estrógenos, pero este efecto también puede afectar a la salud de los huesos.
Esta cuestión se ha seguido durante años en la cohorte B-ABLE del HMRIB. En un estudio publicado en 2025 en Maturitas, Natàlia García-Giralt, Sònia Servitja, Xavier Nogués y colaboradores estudiaron cómo cambiaban distintos componentes del hueso del fémur durante el tratamiento para entender mejor esta pérdida ósea.
Pero no todas las secuelas pueden medirse en una imagen. Un estudio publicado en 2026 en Supportive Care in Cancer, con participación del grupo de Epidemiología y Evaluación del HMRIB y Maria Sala como autora sénior, reunió a mujeres que habían pasado por un cáncer de mama y a profesionales sanitarios para reconstruir qué ocurre durante el seguimiento a largo plazo.
Surgieron necesidades muy distintas: controlar las secuelas físicas y una posible recurrencia, contar con apoyo psicológico, volver al trabajo, adoptar hábitos saludables o saber a qué profesional acudir cuando las visitas de seguimiento oncológico se van espaciando. Tanto las participantes como los profesionales señalaron especialmente la necesidad de mejorar la coordinación asistencial y el apoyo psicológico.
El cáncer de mama, por tanto, no plantea una única pregunta. Las hay antes de que aparezca un tumor, mientras crece, cuando responde a un tratamiento, cuando intenta diseminarse y también años después.
Mirarlo de cerca significa aceptar esta complejidad. Y estudiar cada una de estas partes nos ayuda a entender por qué una misma enfermedad puede seguir caminos tan diferentes.
Wright, R. et al. (2016). ADP-ribose–derived nuclear ATP synthesis by NUDIX5 is required for chromatin remodeling. Science.
Espinar, L., Garcia-Cao, M. et al. (2024). Nuclear IMPDH2 controls the DNA damage response by modulating PARP1 activity. Nature Communications.
O’Callaghan-Gordo, C. et al. (2018). Residential proximity to green spaces and breast cancer risk: The multicase-control study in Spain (MCC-Spain). International Journal of Hygiene and Environmental Health.
Tendero, R. et al. (2025, publicació en línia). Breast cancer risk assessment for screening: a hybrid artificial intelligence approach. European Radiology.
Perucca, A. et al. (2025). Micro Immune Response On-chip (MIRO) models the tumour-stroma interface for immunotherapy testing. Nature Communications.
Offeddu, G. S. et al. (2024). Personalized Vascularized Models of Breast Cancer Desmoplasia Reveal Biomechanical Determinants of Drug Delivery to the Tumor. Advanced Science.
Bera, K. et al. (2022). Extracellular fluid viscosity enhances cell migration and cancer dissemination. Nature.
Zhou, T. et al. (2025). A SERS-active plasmonic nanosensor-chemometrics platform reveals a biphasic zinc switch that controls breast-cancer metastasis. Biosensors and Bioelectronics.
Rozalén, C. et al. (2025). TIM3+ breast cancer cells license immune evasion during micrometastasis outbreak. Cancer Cell.
Pérez-Núñez, I. et al. (2022). LCOR mediates interferon-independent tumor immunogenicity and responsiveness to immune-checkpoint blockade in triple-negative breast cancer. Nature Cancer.
Palomeque, J. Á. et al. (2026; publicat en línia el 2025). Estrogen receptor signaling drives immune evasion and immunotherapy resistance in HR+ breast cancer. The Journal of Clinical Investigation.
Santana-Hernández, S. et al. (2024). NK cell-triggered CCL5/IFNγ-CXCL9/10 axis underlies the clinical efficacy of neoadjuvant anti-HER2 antibodies in breast cancer. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.
Albanell, J. et al. (2022). Randomized phase II study of fulvestrant plus palbociclib or placebo in endocrine-sensitive, hormone receptor-positive/HER2− advanced breast cancer: GEICAM/2014-12 (FLIPPER). European Journal of Cancer.
Algara, M. et al. (2022). OPTimizing Irradiation through Molecular Assessment of Lymph node (OPTIMAL): a randomized clinical trial. Radiotherapy and Oncology.
Garcia-Giralt, N. et al. (2025). Changes in femoral 3D-DXA cortical and trabecular indices in postmenopausal women with early breast cancer treated with aromatase inhibitors: a prospective study of the B-ABLE cohort. Maturitas.
Toledo-Chávarri, A. et al. (2026). Long-term breast cancer survivors: experiences, needs, and proposals for person-centred care. Supportive Care in Cancer.
