“El genoma humà dedica molt més espai a regular els gens que als mateixos gens”, afirma en Jorge Ferrer, investigador del Centre de Regulació Genòmica (CRG). Efectivament, només entre un 1 i un 2% del genoma són seqüències que codifiquen proteïnes. Aprofundir en el coneixement de les zones del genoma que, aparentment, no tenen funció ens podria aportar més informació sobre com es produeixen les malalties. Un nou estudi del CRG en col·laboració amb l’Imperial College de Londres ha analitzat precisament una d’aquestes regions i així ha identificat un nou regulador de l’activitat d’un dels gens que causa la diabetis.
HNF1A és un gen que s’expressa en moltes cèl·lules de l’organisme, però en expressar-se al pàncrees produeix el factor nuclear 1 alfa d’hepatòcits. Aquesta proteïna té una funció important en el desenvolupament de les cèl·lules β, encarregades de produir l’hormona insulina, reguladora de la concentració sanguínia de sucre. Una mutació en el gen HNF1A comporta que el pacient desenvolupi diabetis de l’adult d’inici juvenil.
Per a entendre millor com es regula HNF1A l’equip científic ha analitzat, en models humans i de ratolí, la seqüència del genoma que l’envolta i ha identificat l’element HASTER. Aquesta seqüència, que actua moderant la intensistat de producció d’un lncRNA, una molècula llarga d’ARN no codificant. Quan el gen HNF1A produeix molta proteïna, la regió HASTER la controla reduint-ne la seva activitat. En canvi, quan hi ha una reducció de la transcripció del gen, HASTER ajusta la intensitat augmentant la producció de la proteïna.
“Hem denominat HASTER com a estabilitzador, en contrast amb d’altres elements reguladors de l’ADN com potenciadors, promotors i silenciadors”
Jorge Ferrer, CRG
L’estudi també mostra que HASTER és un element crític, ja que una mutació en aquesta regió en cèl·lules β de ratolins “té consqüències comparables a les d’eliminar HNF1A”, segons Jorge Ferrer. Encara queda molt per decobrir d’aquestes seqüències genòmiques “sense significat” que ens podrien donar repostes a com funcionen les malalties i obrir camins per a trobar noves dianes terapèutiques. “Hi ha desenes de milers de lncRNAs al genoma humà, la majoria dels quals no tenen una funció coneguda. És probable que això sigui només la punta de l’iceberg”, conclou Ferrer.
Beucher, A., Miguel-Escalada, I., Balboa, D. et al. The HASTER lncRNA promoter is a cis-acting transcriptional stabilizer of HNF1A. Nat Cell Biol 24, 1528–1540 (2022). doi: 10.1038/s41556-022-00996-8
