Se cree que la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) es la principal causa desencadenante de la esclerosis múltiple (EM), una enfermedad crónica autoinmune, inflamatoria y degenerativa que afecta al sistema nervioso central. Sin embargo, muy pocas personas de las infectadas por el VEB desarrollan EM. Un nuevo proyecto europeo en el que participan tres centros del PRBB se ha propuesto entender por qué ocurre esto, así como entender el mecanismo subyacente del proceso.
El proyecto, dirigido por la Universidad de Bergen, también investigará si tratando el virus VEB con antivirales mejora la evolución de la enfermedad o detiene su progresión.
Esclerosis múltiple, una de las principales causas de debilidad neurológica
El proyecto se nutre del descubrimiento, en 2022, de una estrecha pero compleja relación entre el virus de Epstein-Barr (VEB) y el riesgo de desarrollar EM. Aunque es casi imposible padecer EM sin haber sido infectado por el virus, solo alrededor del 0,3% de las personas que han tenido una infección por VEB (lo que supone más del 95% de la población mundial) acaban desarrollando EM.
La esclerosis múltiple (EM) es la principal causa de problemas neurológicos debilitantes en personas jóvenes y de mediana edad y no tiene cura, por lo que un mejor conocimiento de sus causas subyacentes y posibles tratamientos supondría una gran mejora.
Tres instituciones del PRBB dirigen los trabajos sobre gestión de datos, análisis genético e IA
Sorprendentemente para un proyecto financiado por Horizon Europe, que para aumentar la colaboración internacional tiende a evitar tener varios laboratorios y equipos de investigación del mismo país, el proyecto EBV-MS cuenta con tres socios del Parque de Investigación Biomédica de Barcelona (PRBB) que lideran importantes paquetes de trabajo; algo que pone de manifiesto la excelencia del PRBB.
Entre los participantes del PRBB se encuentran el European Genome-phenome Archive (EGA) del Centro de Regulación Genómica (CRG), el Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida (MELIS-UPF) y el Hospital del Mar Research Institute (HMRIB).
- Jordi Rambla y Amy Curwin (EGA del CRG) dirigen el paquete de trabajo sobre gestión de datos del proyecto.
- Arcadi Navarro (UPF/CRG) y Gabriel Santpere (HMRIB) dirigen el paquete de trabajo relacionado con los GWAS virales o VGWAS.
- Pablo Villoslada (UPF/HMRIB) y Jordi Garcia-Ojalvo (UPF) dirigen el paquete de trabajo relacionado con la predicción y la prevención mediante IA.
La gestión de datos, crucial para la reproducibilidad y el impacto del proyecto
Jordi Rambla y Amy Curwin (EGA del CRG) dirigen el paquete de trabajo de gestión de datos del proyecto. «En EGA participamos en muchos proyectos nacionales y europeos asumiendo el papel de llevar la gestión de datos. Hacerlo de forma eficiente es crucial para garantizar la reproducibilidad, la colaboración y el impacto a largo plazo del proyecto», afirma Amy Curwin, gestora de proyectos científicos en EGA.
Cuando se le pregunta por los retos de la gestión de datos en este proyecto concreto, Curwin afirma: «¡Son muchos! El proyecto EBV-MS trata datos genómicos y de salud sensibles, lo que conlleva consideraciones éticas y legales. Además, trabajamos con grandes cantidades de datos procedentes de diversas fuentes: datos experimentales nuevos y preexistentes, datos de ensayos clínicos, datos genómicos a gran escala y de análisis basados en IA. Y, por supuesto, el proyecto requiere la colaboración entre distintas instituciones y países, cada una con sus propios estándares y regulaciones».
“Hay muchos retos a la hora de usar datos sensibles de fuentes y países diversos. Son retos éticos, legales, logísticos, técnicos… Un buen plan de gestión de datos es crucial para garantizar la reproducibilidad y el impacto a largo plazo del proyecto”
Amy Curwin (EGA/CRG)
La labor de los miembros EGA como líderes de este paquete de trabajo es acompañar al resto de socios en cada paso del proceso de investigación, garantizando que sigan los principios de datos FAIR (Localizables, Accesibles, Interoperables y Reutilizables, por sus siglas en inglés) y asegurando que estos datos estén seguros y conservados a largo plazo. Para saber más sobre la gestión de datos de investigación en el proyecto EBV-MS, consulta este artículo de la Universidad de Bergen.
Matemáticas e IA para descifrar los riesgos y los procesos biológicos
En el proyecto EBV-MS, se pretende realizar ensayos clínicos con antivirales para ver si, atacando el virus, se podría mejorar la EM; identificar la firma de las células inmunes asociadas a la infección por EBV y utilizar el aprendizaje automático o machine learning para predecir y prevenir la EM. De esta última parte se ocupa el paquete de trabajo liderado por Pablo Villoslada (UPF/HMRIB) y Jordi Garcia-Ojalvo (UPF).
Pablo Villoslada, en colaboración con Ricardo Baeza-Yates, está utilizando IA, modelos de aprendizaje automático y análisis avanzado para descubrir patrones y predicciones a partir de los datos actuales sobre la investigación de la EM relacionada con el VEB. El objetivo es poder detectar a los individuos con alto riesgo de desarrollar EM antes de que desarrollen síntomas.
Jordi Garcia-Ojalvo y su equipo están adoptando un enfoque diferente, partiendo de los mecanismos de funcionamiento del virus para comprender su papel en la enfermedad. «Nuestro objetivo es desarrollar modelos matemáticos mecanicistas que nos permitan distinguir entre los posibles procesos biológicos a través de los cuales el virus de Epstein-Barr influye en una enfermedad autoinmune compleja como la esclerosis múltiple», afirma Garcia-Ojalvo, que añade: «Nuestro reto ahora es parametrizar correctamente los modelos matemáticos con datos experimentales, para que sean realistas».
“Las matemáticas son muy útiles porque nos permiten soñar mundos diferentes, que no necesariamente existen en la realidad, para evaluar la validez de distintas hipótesis para explicar observaciones de relevancia biomédica»
Jordi Garcia-Ojalvo (MELIS-UPF)
La compleja interacción genética entre el huésped y el virus
El paquete de trabajo dirigido por Arcadi Navarro y Gabriel Santpere utiliza análisis bioinformáticos para examinar las distintas variantes del VEB (de las que hay miles) y las distintas variantes genéticas del huésped, y ver cómo su interacción afecta al riesgo de desarrollar EM.
La idea es que algunos individuos pueden tener un mayor riesgo de padecer EM por sus alelos, por los alelos del VEB o por una interacción entre ambos, que aún no se entiende del todo. «El VEB es la causa necesaria de la EM, pero el 90% de nosotros estamos infectados por el VEB y la mayoría no padecemos EM, por lo que merece la pena estudiar si la interacción entre el VEB y la genética del huésped ayuda a aclarar este misterio», explica Gabriel Santpere.
“Queremos ver si la combinación de una variante concreta del virus con una genética específica del huésped conlleva un mayor riesgo de esclerosis múltiple.”
Gabriel Santpere (HMRIB)
En cuanto a la genética del huésped, están estudiando los tipos HLA (antígenos leucocitarios humanos), porque distintas variantes de HLA pueden influir en cómo de buena es la respuesta del sistema inmunitario a patógenos o afecciones. En concreto, algunas variantes de HLA se han relacionado con un mayor riesgo de desarrollar determinadas enfermedades autoinmunes, incluida la EM. También están estudiando otras variantes genéticas comunes humanas que han demostrado estar altamente asociadas con la EM a partir de un estudio de asociación del genoma (GWAS) previo.
En cuanto al genoma del virus, están realizando VGWAS – un estudio de asociación de todo el genoma, pero con el genoma viral, en lugar del del huésped – para buscar variantes del VEB asociadas a la EM.
Arcadi Navarro se encarga de coordinar la recogida y centralización de muestras de saliva de controles y pacientes con EM, procedentes de varios hospitales de España y otros países, para poder secuenciarlas y hacer estas pruebas de asociación.
El camino para mejorar la vida de los enfermos de esclerosis múltiple
Hasta ahora, el proyecto EBV-MS ha sentado unas bases sólidas para la colaboración y el descubrimiento basado en datos. Un hito clave ha sido el lanzamiento con éxito y el reclutamiento completo de participantes en el ensayo clínico para probar los tratamientos antivirales que tengan como diana el VEB en personas con EM. Paralelamente, se ha iniciado un nuevo paquete de trabajo sobre la Reconversión Computacional de Fármacos con un nuevo socio que aporta experiencia y sinergias adicionales para enriquecer las dimensiones genéticas e inmunológicas de los investigadores. El Consorcio está entrando ahora en una fase apasionante, ya que empiezan a llegar los datos de ensayos clínicos y modelos experimentales y se están realizando análisis.
El Consorcio también quiere implicar a las partes interesadas en la configuración de la dirección del proyecto; no solo a investigadores, investigadoras y personal clínico, sino también a responsables políticos y grupos de defensa de los pacientes.
Al acabar el primer año de este viaje de cinco, el proyecto EBV-MS, gracias a la colaboración entre disciplinas e instituciones, avanza con paso firme hacia su objetivo: profundizar en nuestra comprensión del papel del virus de Epstein-Barr en la esclerosis múltiple y, en última instancia, allanar el camino hacia terapias y estrategias preventivas mejores e innovadoras que puedan transformar la vida de las personas afectadas por la EM.
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