Caracterizadas las diferencias sexuales en el transcriptoma humano

El sexo importa, según un estudio reciente con participación de investigadores del laboratorio Guigó del Centro de Regulación Genómica (CRG).

Se ha descubierto que el sexo biológico (definido por los cromosomas sexuales) tiene una influencia pequeña pero omnipresente en la expresión génica de casi todos los tejidos humanos. Los genes que se encuentran expresados a diferentes niveles en hombres y mujeres están involucrados en muchos procesos biológicos diferentes, desde el peso al nacer y el porcentaje de grasa corporal hasta la respuesta a la medicación o al cáncer.

El estudio formó parte del Consorcio Genotype-Tissue Expression (GTEx), un proyecto internacional todavía en curso financiado por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH) para estudiar la expresión y regulación de genes en cada tejido.

Hablamos con el estudiante de doctorado del CRG y primer coautor Manuel Muñoz Aguirre sobre estos últimos resultados, y lo que sugieren sobre la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en los estudios de genética y genómica humana.

¿Por qué decidisteis hacer este estudio y qué averiguasteis?

La motivación para realizar este estudio fue que, aunque sabíamos que el sexo biológico tiene una influencia en la expresión de genes humanos, no teníamos una visión general del alcance de estas diferencias. Así que nos dispusimos a analizar la prevalencia de efectos diferenciados por sexo en el transcriptoma humano en una colección de 44 tejidos sanos del Proyecto de Genotype-Tissue Expression (GTEx).

«Sabíamos que el sexo biológico tiene una influencia en la expresión de genes humanos, pero no teníamos una visión global sobre el alcance de estas diferencias»

Encontramos diferencias sexuales con respecto a la expresión génica en muchos tejidos (el 37% de los genes tenían una expresión sesgada por sexo en al menos un tejido), pero las diferencias en abundancia son bastante pequeñas y muchos de estos genes expresados de manera distinta en los diferentes sexos son específicos de tejido. Sin embargo, estos genes intervienen en una variedad de funciones biológicas como el metabolismo de los fármacos, las respuestas hormonales e inmunitarias y el cáncer. También encontramos evidencia de reguladores genéticos y marcas epigenéticas que podrían explicar parcialmente las diferencias sexuales que observamos.

También queríamos investigar si la regulación genética está diferenciada por sexos y el vínculo de ésta con enfermedades y rasgos complejos. Aquí vimos que hay muchas menos diferencias en la regulación genética de la expresión génica, y estas pueden derivar parcialmente de cambios en la abundancia celular entre sexos.

¿Cuál es la novedad del estudio?

Debido a la amplitud de los tipos de tejido incluidos en GTEx, pudimos caracterizar especificidades de tejido de la expresión génica diferenciada por sexo que de otro modo se habrían pasado por alto.

Además de crear un compendio de efectos diferenciados por sexo, también demostramos la importancia de considerar el sexo como una variable biológica: a través de análisis donde se diferencia entre sexos, pudimos identificar algunos vínculos genéticos con rasgos complejos que no pueden identificarse únicamente mediante un enfoque de combinación de sexos. Esto dice mucho de la importancia de considerar los datos desglosados por sexo, por ejemplo, en los estudios médicos. Es importante mencionar, sin embargo, que incluso observando diferencias a nivel del transcriptoma, la mayor parte de la biología a nivel fenotípico es igual entre mujeres y hombres.

«Nuestros resultados demuestran la importancia de considerar los datos desglosados por sexo, por ejemplo, en los estudios médicos»

¿Cuáles son las implicaciones para estudios futuros?

Nuestro trabajo representa una caracterización extensa de las diferencias de sexo en el transcriptoma humano de referencia, que podría usarse al analizar otros estudios de expresión génica. Aunque todavía es demasiado pronto para decirlo, posibles ejemplos podrían ser el establecimiento de diferentes modelos de predicción de enfermedades basadas en el sexo, el descubrimiento de biomarcadores específicos por sexo que pueden ayudar a describir la progresión de la enfermedad o la respuesta a fármacos que afectan a hombres y mujeres de forma diferencial entre otros aspectos que potencialmente podrían traducirse en la práctica clínica.

«Nuestro trabajo representa una caracterización extensa de las diferencias de sexo en el transcriptoma humano de referencia que podrían tenerse en cuenta en otros estudios de expresión genética»

Un ejemplo del impacto potencial de la recopilación de información sobre el sexo es un trabajo reciente que ha dado explicaciones plausibles de los mecanismos subyacentes a los sesgos sexuales observados en COVID-19 y que podrían sentar las bases para desarrollar pautas en base al sexo a nivel de tratamiento.

Aquí, analizamos datos masivos de RNA-Seq, pero las tecnologías más nuevas, como las ómicas de célula individual, seguramente permitirán nuevas formas de estudiar la biología del sexo, especialmente con respecto a los efectos genéticos.

«Demostramos que hay descubrimientos que podrían perderse cuando no se tiene en cuenta el sexo»

¿Cuáles son las deficiencias del estudio?

Muchos factores están en juego al analizar las diferencias de sexo, como el medio ambiente: sabemos que existen comportamientos diferenciados por sexo, como el tabaquismo, y otros factores que deben ser estudiados para caracterizar completamente los efectos directos e indirectos del sexo en la salud humana, y en nuestro estudio no teníamos lis datos epidemiológicos necesarios para abordar esta cuestión.

También estábamos limitados por la composición de la cohorte GTEx: es una instantánea donde la mayoría de los individuos son mayores, dos tercios son hombres y casi el 85% son de ascendencia europea. Además de esta falta de diversidad, existe una heterogeneidad de expresión interindividual y, para algunos análisis, limitaciones en el tamaño de la muestra.