Susanne van den Brink es una de las pioneras de la investigación biomédica utilizando organoides embrionarios. Actualmente trabaja en el laboratorio de Células Madre y Cáncer dirigido por Anna Bigas en el Hospital del Mar Research Institute.
Los organoides embrionarios – o modelos embrionarios – son cultivos tridimensionales de células madre que se asemejan a etapas del desarrollo embrionario. La mayoría de los modelos de embriones disponibles actualmente reproducen sólo una parte del embrión. Nos permiten comprender mejor el desarrollo del embrión y, en el futuro, podría ser posible utilizarlos para crear tejidos y células con fines de trasplante.
En esta entrevista, van den Brink explica cómo está desarrollando un modelo embrionario que podría usarse para producir células madre sanguíneas. Estas podrían sustituir a las células madre sanguíneas obtenidas de donantes en los trasplantes de médula ósea, que se utilizan en para tratar enfermedades como la leucemia. También hablamos con ella sobre lo que significa ser pionera y sobre ética científica.
¿Cómo empezó tu trabajo con modelos embrionarios?
Durante mis prácticas de máster en el laboratorio de Alfonso Martínez Arias en la Universidad de Cambridge, desarrollamos el primer modelo embrionario de ratón, lo cual fue en parte una casualidad. Combinamos dos protocolos de cultivo de células madre y accidentalmente produjimos estructuras redondas tridimensionales que se alargaron.
Al principio estábamos confundidos acerca de estas estructuras y decidimos filmarlas bajo el microscopio durante 24 horas. Al día siguiente confirmamos la sospecha de mi supervisor de que se trataba de una estructura parecida a un embrión. Estábamos tan entusiasmados que llamamos a personas de otros laboratorios para que vinieran y vieran nuestros resultados. Fueron unas prácticas muy surrealistas; tuve mucha suerte.
«Durante mis prácticas de máster en el laboratorio de Alfonso Martínez Arias en la Universidad de Cambridge, desarrollamos el primer modelo embrionario de ratón, lo cual fue en parte una casualidad»
Publicamos el organoide embrionario en 2014 y continué desarrollando estos modelos durante mi doctorado en el Instituto Hubrecht, en los Países Bajos. Durante mi doctorado, colaboramos con Alfonso Martínez Arias en Cambridge y juntos desarrollamos la primera versión humana de este modelo.
Decidí venir al PRBB para realizar mi postdoctorado por recomendación de Alfonso (que recientemente también se había mudado aquí) y porque quedé realmente impresionada con las instalaciones de microscopía que hay aquí. En el parque hay muy buenos microscopios, que son compartidos por todos los centros de investigación que trabajan aquí.
¿Podrías contarnos más sobre los organoides embrionarios?
Los organoides embrionarios son estructuras tridimensionales que se asemejan a ciertas etapas del desarrollo embrionario humano o de ratón. Los creamos en el laboratorio sin fertilización, usando células madre. Los tipos de modelos embrionarios con los que estamos trabajando son modelos incompletos porque no pueden producir algunas partes vitales del embrión, como los tejidos extraembrionarios o algunas partes del cuerpo. Por lo tanto, no son viables porque no pueden desarrollarse como individuos.
Sólo se utilizan durante unos días para estudiar una etapa concreta del desarrollo embrionario. Laboratorios de todo el mundo están desarrollando distintos modelos embrionarios que se asemejan a diferentes etapas de desarrollo o diferentes partes del embrión.
¿Qué tipo de modelo embrionario utilizáis?
Trabajamos con gastruloides de ratón, que imitan parte del proceso de gastrulación. Durante la gastrulación, el embrión establece el eje del cuerpo. Se alarga y empieza a definir lo que será la cabeza, la cola, la izquierda, la derecha, la parte dorsal y la parte ventral del cuerpo. Esta etapa tiene lugar entre los días 6,5 y 8,5 después de la fertilización en el ratón y comienza el día 16 en humanos.
Mantenemos los gastruloides humanos en cultivo hasta cuatro días, mientras que los gastruloides de ratón se pueden mantener hasta nueve días. Los gastruloides no tienen la parte del embrión que desarrolla estructuras anteriores como el cerebro, ni los tejidos extraembrionarios que forman estructuras como la placenta. Por lo tanto, no son viables, ya que nunca podrán implantarse en el útero ni convertirse en un individuo completo. Esto es muy importante desde un punto de vista ético.
La cuestión ética es ciertamente muy importante en este tipo de investigación y volveremos a ello más adelante. Pero primero, ¿puedes hablarnos de las aplicaciones de estos modelos embrionarios?
Se pueden utilizar para estudiar el desarrollo embrionario, para testar la toxicidad de medicamentos y alimentos durante el embarazo y sus efectos en el desarrollo embrionario y, en el futuro, quizás también para desarrollar tejidos para trasplantes. Cuando los científicos y científicas estudian el desarrollo embrionario suelen utilizar modelos animales como ratones. Estos modelos han sido extremadamente útiles, pero tienen algunas limitaciones. Por ejemplo, no se pueden obtener embriones de ratón en grandes cantidades, lo que dificulta la realización de screenings a gran escala (pruebas de toxicidad y drogas), y los resultados obtenidos en ratones no siempre son relevantes para los humanos.
«Cuando los científicos estudian el desarrollo embrionario, normalmente utilizan modelos animales como ratones. Estos modelos han sido extremadamente útiles, pero tienen algunas limitaciones»
Este fue el caso en la década de 1950 con la talidomida, un fármaco utilizado para reducir las náuseas matutinas en mujeres embarazadas. Fue probado en ratones, por lo que se pensó que era seguro. Pero más tarde se descubrió que en realidad es muy peligroso en los humanos y provocó que los recién nacidos sufrieran graves deformidades. El uso de organoides embrionarios humanos podría haber evitado esto.
Los modelos embrionarios también se pueden utilizar para estudiar etapas del desarrollo embrionario humano que no se pueden estudiar con embriones humanos naturales. Hoy en día, en la mayoría de los países, sólo podemos estudiar embriones humanos viables (‘restos’ de la reproducción asistida) hasta el día 14, o utilizar material de abortos, que suele estar disponible a partir de la semana 4. Por lo tanto, nuestro conocimiento sobre el desarrollo humano entre el día 14 y la semana 4 es actualmente muy limitado. Los modelos embrionarios humanos se pueden utilizar para estudiar procesos esenciales, como la gastrulación, que ocurren entre el día 14 y la semana 4.
¿De qué trata vuestra investigación con modelos embrionarios? ¿Qué queréis conseguir?
Estamos trabajando con el modelo gastruloide e intentamos generar células madre sanguíneas. Estas podrían usarse en trasplantes de médula ósea para tratar enfermedades de la sangre como la leucemia. Esto nos permitiría evitar varios de los problemas asociados con los trasplantes de médula ósea de donantes, como la dificultad de encontrar donantes inmunocompatibles.
Intentamos modelar la región AGM (aorta-gónada-mesonefros) del embrión de ratón, donde se producen las células madre sanguíneas durante la embriogénesis. Si tenemos éxito con el ratón, lo intentaremos con células humanas.
Si funciona, podríamos producir células madre sanguíneas personalizadas a partir de células de la piel de un paciente. Pero como esto sería caro, también estamos pensando en métodos alternativos. Quizás podríamos hacer 40 líneas de organoides embrionarios con los 40 tipos de sangre más comunes; o centrarnos en los tipos para los cuales encontrar donantes compatibles es un desafío. Estamos colaborando con los bancos de sangre catalanes y holandeses porque conocen mejor las necesidades.
Ya es posible generar tejidos mediante cultivos de organoides, modelos que imitan órganos específicos. ¿Por qué es más interesante generar estos tejidos utilizando modelos embrionarios?
Sí, esa es una muy buena pregunta. Un organoide sólo reproduce un órgano específico. Un modelo embrionario, u organoide embrionario, reproduce una parte completa del embrión, incluido el órgano de interés y todos los tejidos circundantes. Esto es importante porque los tejidos interactúan entre sí. Por ejemplo, en nuestro caso, las células madre sanguíneas se desarrollan en la aorta embrionaria, y los tejidos cercanos a la aorta secretan señales que influyen en el desarrollo de las células madre sanguíneas. Por lo tanto, probablemente para generar células madre sanguíneas trasplantables no sólo necesitaremos la aorta, sino también las gónadas y los mesonefros (riñones embrionarios), que se desarrollan cerca de la aorta.
Existen consideraciones y leyes éticas muy estrictas con respecto a la investigación con embriones humanos. ¿Cómo se aplican a los organoides embrionarios?
Estoy muy interesada en la ética. La mayoría de los científicos y científicas que he conocido son muy cuidadosos; queremos hacer cosas que mejoren la sociedad y no queremos dañar la imagen pública de nuestro campo. Además, antes de realizar cualquier nuevo experimento, con humanos o animales, debemos pasar por los comités de ética.
«Queremos hacer cosas que mejoren la sociedad y no queremos dañar la imagen pública de nuestro campo. Además, antes de realizar cualquier nuevo experimento con humanos o animales, debemos pasar por los comités de ética»
En la mayoría de los países, la ley no permite que los embriones humanos creados mediante fertilización in vitro (FIV) se mantengan vivos más allá del día 14 después de la fertilización. Esto es justo antes de la gastrulación. Para los modelos embrionarios, todavía no existen leyes en la mayoría de los países, pero la comunidad científica generalmente acepta las pautas éticas de la Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre (ISSCR). Estas pautas establecen, entre otras cosas, que los modelos embrionarios humanos nunca deben transferirse al útero de una persona o un animal.
Estoy trabajando con el gobierno holandés, que está empezando a redactar la primera versión de su ley sobre modelos embrionarios humanos. Redactar una ley de este tipo es muy complicado. El gobierno está organizando debates con la sociedad. Si se quiere obtener una opinión informada del público en general, primero hay que dedicar tiempo a explicar los conceptos, y eso a veces resulta muy difícil.
Entonces estáis trabajando con modelos de ratón, pero no sabéis si será legal pasar a modelos humanos…
Así es. Aunque probablemente estaría permitido, ya que sólo queremos modelar la región AGM, no el embrión completo. El comité de ética cree que es ético producir gastruloides humanos, a pesar de que modelan embriones humanos de más de 14 días de edad, porque carecen de tejidos embrionarios adicionales y estructuras neurales anteriores, por lo que no pueden generar el cerebro ni se pueden implantar.
En cualquier caso, personalmente también estoy muy interesada en cómo el embrión de ratón construye la región AGM. Al intentar crear este modelo de ratón, estamos aprendiendo mucho sobre el desarrollo embrionario y adquiriendo conocimiento fundamental.
¿Cuáles son los mayores desafíos de vuestra investigación?
Queremos construir algo que nadie ha generado antes y, por lo tanto, ¡no tenemos idea de cómo hacerlo! La única estrategia es probar tantas cosas como sea posible. Obviamente basamos nuestros experimentos en conocimiento extraído de la literatura científica sobre la embriogénesis, pero también se trata simplemente de probar cosas.
«Queremos construir algo que nadie ha generado antes y, por lo tanto, no tenemos idea de cómo hacerlo. Y como somos pioneras, no siempre podemos predecir lo que sucederá»
También tenemos problemas con la reproducibilidad, y eso es muy importante. A veces logro crear algo que se ve realmente hermoso y al día siguiente, aunque hago exactamente lo mismo, no puedo reproducirlo. Ser pionera es muy divertido, pero también difícil. Requiere mucha paciencia. Y es lento.
Finalmente, hay un apunte respecto a las cuestiones éticas. Pedimos permiso a los comités de ética, pero, como somos pioneras, no siempre podemos predecir lo que sucederá. Este modelo de gastruloide lo hice por primera vez durante mis prácticas ¡por accidente!. Esto es una complicación habitual de este campo, a veces no sabes lo que vas a hacer hasta que lo has hecho.
¡Hablas con mucha pasión sobre tu trabajo!
Sí, pensé mucho en cambiar de campo, y de hecho lo hice por un tiempo. Pero realmente eché de menos este tipo de trabajo. Me gustan mucho estos organoides. Me parece fascinante que las células puedan autoorganizarse espontáneamente en una estructura que constituya partes del embrión.
Tenemos vídeos donde puedes ver nuestros modelos embrionarios gastruloides formándose y alargándose bajo el microscopio, y es increíble. Las células pueden hacerlo por sí solas y podemos ver cómo interactúan entre sí para formar estructuras complejas. Y nuestros modelos embrionarios nos ayudan a comprender mejor estos fascinantes y complejos procesos que impulsan el desarrollo embrionario temprano en ratones y humanos.
