La investigadora estudia com diferents circuits cerebrals integren la informació de l’entorn, les experiències prèvies i l’estat intern per generar decisions adaptatives i comportaments flexibles. El seu nou projecte, reconegut amb un dels premis L’Oréal-UNESCO “For Women in Science”, busca comprendre com el cervell decideix entre mantenir-se en un entorn segur o explorar-ne un de potencialment amenaçador.
Prenem decisions contínuament. Algunes són gairebé automàtiques; d’altres ens obliguen a valorar oportunitats, riscos i experiències prèvies. Com fa el cervell aquest càlcul? Quins circuits neuronals hi intervenen? I què passa quan aquests mecanismes donen lloc a comportaments poc adaptatius?
Aquestes són algunes de les preguntes que investiga Sara Mederos, investigadora principal i codirectora, juntament amb Manuel Valero, del Laboratori de Computació Neural de l’Hospital del Mar Research Institute (HMRIB). Mederos es va formar a l’Institut Cajal de Madrid i va continuar la seva carrera al Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour de Londres, on va estudiar els mecanismes que permeten al cervell aprendre a suprimir respostes defensives innates.
Com explicaries la recerca del vostre laboratori a algú que treballa en ciència, però no en neurociència?
Intentem entendre els mecanismes que fan possibles la presa de decisions, l’aprenentatge i la memòria. Per fer-ho, registrem l’activitat de poblacions neuronals i glials mentre tenen lloc processos d’aprenentatge i plasticitat cerebral.
Volem observar com l’activitat dels diferents tipus de cèl·lules es relaciona amb el comportament i quines dinàmiques i processos computacionals es produeixen dins dels circuits cerebrals. En última instància, estudiem com el cervell transforma i representa els estímuls de l’entorn per convertir-los en decisions i accions.
Per aconseguir-ho combinem una vessant experimental i una de computacional. Utilitzem models de ratolí que duen a terme tasques relativament senzilles, però que ens permeten estudiar mecanismes molt més complexos relacionats amb la memòria, l’aprenentatge o la presa de decisions. Després integrem tota la informació obtinguda per comprendre com es coordinen les diferents poblacions cel·lulars.
Com podeu observar què passa al cervell mentre l’animal pren una decisió?
Implantem sondes de silici amb múltiples canals en models de ratolí que ens permeten registrar l’activitat dels circuits en diferents punts del cervell.
En alguns experiments també implantem fibres òptiques. Aquestes fibres es poden utilitzar per activar, mitjançant llum, determinades cèl·lules i manipular-ne directament l’activitat gràcies a l’optogenètica. També podem utilitzar sensors expressats en poblacions cel·lulars concretes per mesurar canvis en el calci o en determinades molècules que s’alliberen al cervell.
Posteriorment, fem servir algoritmes que permeten separar tota l’activitat registrada i assignar-la a neurones individuals. Podem registrar des de centenars fins a milers de neurones i relacionar-ne l’activitat amb els diferents esdeveniments que observem durant el comportament.
Així intentem comprendre quin codi s’estableix entre les neurones quan té lloc un aprenentatge, canvia el comportament o l’animal pren una decisió.
És una feina molt multidisciplinària. A l’equip hi ha perfils procedents de l’enginyeria, la física, la biologia, la psicologia, l’anàlisi de dades i altres disciplines.
El projecte premiat estudia com el cervell decideix entre mantenir-se en un lloc segur o explorar un entorn potencialment amenaçador. Per què és important entendre aquesta decisió?
Prenem decisions i avaluem riscos constantment. Per exemple, quan ens plantegem acceptar una nova feina que ofereix moltes oportunitats però menys estabilitat, o quan decidim fer un viatge que ens il·lusiona però que també comporta alguns riscos. El cervell ha de valorar les diferents opcions i decidir quina és la més convenient en cada moment.
Per fer-ho necessita integrar molta informació: les experiències prèvies, l’estat intern, el context i les possibles conseqüències de cadascuna de les alternatives.
Nosaltres volem comprendre com es representa tota aquesta informació en diferents regions cerebrals, com es valoren les diferents opcions i què fa que, finalment, el cervell es decanti per una decisió o una altra.
En alguns casos, aquests mecanismes es poden desregular i conduir repetidament a decisions poc adaptatives, o fins i tot donar lloc a problemes com l’ansietat. Comprendre els circuits implicats podria tenir, en el futur, aplicacions traslacionals i clíniques rellevants.
Entenc que, per estudiar això, heu de reproduir al laboratori situacions de conflicte que obliguin a prendre una decisió. Com ho feu?
Utilitzem tasques senzilles amb ratolins que simulen situacions de presa de decisions, fugida o exploració. En un dels nostres models presentem a l’animal una ombra que s’expandeix sobre seu i que imita l’aproximació d’un depredador aeri.
Es tracta d’un estímul aversiu innat, ja que les aus són depredadors naturals dels ratolins. Inicialment, l’animal interpreta aquesta ombra com una amenaça i respon fugint.
Amb el temps, però, aprèn a adaptar aquesta resposta. Integra la informació que, en aquell context concret, l’ombra no correspon realment a un depredador que s’acosta. Aleshores pot deixar de fugir i continuar explorant l’espai, buscant aliment o prestant atenció a altres estímuls del seu interès.
Mentre aquest aprenentatge té lloc, registrem l’activitat neuronal i la d’altres tipus de cèl·lules en diferents regions del cervell. Això ens permet estudiar com canvien les seves dinàmiques quan l’animal actualitza la informació disponible i modifica el seu comportament.
Durant la teva etapa a Londres vas estudiar com el cervell aprèn a suprimir respostes defensives innates. Què vau descobrir?
Vam observar que el context i l’aprenentatge previ proporcionen una instrucció procedent de l’escorça cerebral. Tanmateix, la plasticitat associada a aquest aprenentatge també s’integra en estructures subcorticals més ancestrals, directament relacionades amb les respostes defensives.
Podem imaginar aquestes estructures com una mena d’interruptor de les respostes d’escapament. Quan el cervell ha integrat prou informació per concloure que un estímul no és perillós, aquestes estructures subcorticals poden modificar la seva activitat i desactivar la resposta de fugida.
Ara volem passar d’aquest model relativament senzill a situacions més complexes, en què existeix un conflicte entre dues opcions: una de més segura i una altra que pot oferir algun benefici, però que també comporta un risc més elevat.
Tenim algunes regions candidates que podrien participar en aquest procés. L’escorça prefrontal podria aportar informació sobre l’estat intern o el context, mentre que estructures subcorticals com l’habènula podrien integrar senyals relacionats tant amb la defensa com amb estímuls positius.
Altres estructures, com l’hipocamp o els ganglis basals, també podrien aportar informació sobre el context espacial o sobre les accions disponibles.
El cervell funciona de manera molt distribuïda. Per això volem utilitzar una aproximació multiregional que ens permeti entendre com totes aquestes àrees contribueixen conjuntament al càlcul que acaba conduint a una decisió.
El projecte també tindrà en compte el sexe biològic?
No és l’eix principal del projecte, però sí que és una variable que volem considerar. Treballarem amb cohorts prou grans de ratolins mascles i femelles per poder analitzar si existeixen diferències o mecanismes diferents.
Durant molt de temps, en neurociència, com també en altres àrees de recerca, la majoria dels estudis s’han fet principalment amb animals mascle. Nosaltres volem incorporar el sexe biològic al disseny experimental i analitzar-lo com qualsevol altra variable que pugui influir en els resultats.
Acabes d’iniciar una nova etapa a l’Hospital del Mar Research Institute. Quines oportunitats hi trobes dins d’un entorn com el PRBB?
El PRBB és un entorn molt interessant perquè reuneix una comunitat científica molt àmplia. Dins de l’Hospital del Mar Research Institute ja hi ha molta comunicació entre els grups de recerca i la vessant més translacional, així com una gran predisposició a col·laborar.
Què suposa el premi L’Oréal-UNESCO For Women in Science per al laboratori i per a la teva carrera?
En primer lloc, aporta molta visibilitat a la recerca que estem desenvolupant. Potser, a llarg termini, també ens ajudarà a aconseguir més finançament i a donar més pes a la neurociència, una disciplina amb una gran rellevància, però en la qual de vegades és més difícil obtenir recursos que en altres camps, com ara el càncer.
Per al laboratori és una oportunitat excel·lent per explicar la feina que estem fent. En l’àmbit professional, també pot contribuir a reforçar la meva independència científica i a avançar cap a l’estabilitat que encara necessito assolir.
A més, em sembla molt important que el premi busqui donar visibilitat a dones que intenten accedir a posicions de lideratge. No és fàcil arribar-hi, entre altres motius per les dificultats de conciliació.
Durant les etapes predoctorals i postdoctorals hi ha moltes dones fent recerca, però la seva presència disminueix considerablement en les posicions de lideratge i en els llocs més estables. Fer visibles les dones que aconsegueixen arribar a aquestes posicions pot ajudar altres nenes i dones a veure que també és possible per a elles.
