La investigadora estudia cómo distintas regiones cerebrales integran la información del entorno, las experiencias previas y el estado interno para convertirlas en decisiones y acciones. Su nuevo proyecto, reconocido con uno de los premios L’Oréal-UNESCO “For Women in Science”, busca comprender cómo el cerebro decide entre permanecer en un entorno seguro o explorar uno potencialmente amenazante.
Tomamos decisiones continuamente. Algunas son casi automáticas, otras nos obligan a valorar oportunidades, riesgos y experiencias anteriores. ¿Cómo realiza el cerebro este cálculo? ¿Qué circuitos neuronales intervienen? ¿Y qué sucede cuando estos mecanismos dan lugar a comportamientos poco adaptativos?
Estas son algunas de las preguntas que investiga Sara Mederos, investigadora principal y codirectora, junto con Manuel Valero, del Laboratorio de Computación Neural del Hospital del Mar Research Institute (HMRIB). Mederos se formó en el Instituto Cajal de Madrid y continuó su carrera en el Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour de Londres, donde estudió los mecanismos que permiten al cerebro aprender a suprimir respuestas instintivas de miedo.
¿Cómo explicarías la investigación de vuestro laboratorio a alguien que trabaja en ciencia, pero no en neurociencia?
Tratamos de entender los mecanismos que hacen posibles la toma de decisiones, el aprendizaje y la memoria. Para ello, registramos la actividad de poblaciones neuronales y gliales mientras tienen lugar procesos de aprendizaje y plasticidad cerebral.
Queremos observar cómo la actividad de las distintas células se relaciona con el comportamiento y qué dinámicas y procesos computacionales se producen en los circuitos cerebrales. En último término, estudiamos cómo el cerebro transforma y representa los estímulos del entorno para convertirlos en decisiones y acciones.
Para hacerlo combinamos una parte experimental y otra computacional. Utilizamos modelos de ratón que realizan tareas relativamente sencillas, pero que nos permiten estudiar mecanismos más complejos de memoria, aprendizaje o toma de decisiones. Después, integramos toda la información obtenida para comprender cómo se coordinan las diferentes poblaciones celulares.
¿Cómo podéis observar lo que ocurre en el cerebro mientras el animal toma una decisión?
Implantamos sondas de silicio con muchos canales en modelos de ratón, que nos permiten registrar la actividad de los circuitos en diferentes puntos del cerebro.
En algunos experimentos también implantamos fibras ópticas. Estas fibras pueden utilizarse para activar mediante luz determinadas células y manipular directamente su actividad, utilizando optogenética. También podemos emplear sensores expresados en poblaciones celulares concretas para medir cambios en el calcio o en determinadas moléculas que se liberan en el cerebro.
Después utilizamos algoritmos que permiten separar toda la actividad registrada y asignarla a neuronas individuales. Podemos registrar desde cientos hasta miles de neuronas y relacionar su actividad con los diferentes acontecimientos que observamos durante el comportamiento.
Así intentamos comprender qué código se establece entre las neuronas cuando tiene lugar un aprendizaje, cambia el comportamiento o el animal toma una decisión.
Es un trabajo muy multidisciplinar. En el equipo hay perfiles procedentes de la ingeniería, la física, la biología, la psicología, análisis de datos, etc.
El proyecto premiado estudia cómo el cerebro decide entre permanecer en un lugar seguro o explorar un entorno potencialmente amenazante. ¿Por qué es importante entender esta decisión?
Estamos tomando decisiones y evaluando riesgos constantemente. Podemos pensar, por ejemplo, en aceptar un nuevo trabajo que ofrece muchas oportunidades, pero menos estabilidad, o en realizar un viaje que nos ilusiona, pero que también presenta algunos riesgos. El cerebro debe valorar las distintas opciones y decidir cuál compensa más en cada momento.
Para hacerlo tiene que integrar mucha información: nuestras experiencias anteriores, nuestro estado interno, cómo nos encontramos en ese momento, el contexto y las posibles consecuencias de cada opción.
Queremos comprender cómo se representa toda esta información en diferentes regiones cerebrales, cómo se valoran las distintas opciones y qué hace que, finalmente, el cerebro se incline por una decisión u otra.
En algunos casos, estos mecanismos pueden desregularse y conducir repetidamente a decisiones poco adaptativas, o incluso generar problemas como la ansiedad. Comprender los circuitos implicados puede tener, por tanto, aplicaciones traslacionales y clínicas relevantes en el futuro.
Entiendo que para poder estudiar esto debéis reproducir en el laboratorio situaciones de conflicto que lleven a tomar una decisión, ¿cómo lo hacéis?
Utilizamos tareas sencillas con ratones que simulan situaciones de toma de decisiones, huida o exploración. En uno de los modelos presentamos al animal una sombra que se expande sobre él y que imita la aproximación de un depredador aéreo.
Es un estímulo aversivo innato porque las aves son depredadores naturales de los ratones. Al principio, el animal interpreta la sombra como una amenaza y responde huyendo.
Con el tiempo, sin embargo, aprende a adaptar esta respuesta. Integra la información de que, en ese contexto concreto, la sombra no es realmente un depredador que se aproxima. Entonces puede dejar de escapar y continuar explorando el espacio, buscando comida o prestando atención a otros elementos de su interés.
Mientras tiene lugar este aprendizaje, registramos la actividad neuronal y la de otros tipos celulares en diferentes regiones del cerebro. Así podemos estudiar cómo cambian sus dinámicas cuando el animal actualiza la información disponible y modifica su comportamiento.
En tu etapa en Londres estudiaste cómo el cerebro aprende a suprimir respuestas instintivas de miedo. ¿Qué descubristeis?
Observamos que el contexto y el aprendizaje previo proporcionan una instrucción procedente de la corteza cerebral. Sin embargo, la plasticidad asociada a este aprendizaje también se integra en estructuras subcorticales más ancestrales, relacionadas directamente con las respuestas defensivas.
Podemos pensar en estas estructuras como una especie de llave o interruptor de las respuestas de escape. Cuando el cerebro ha integrado suficiente información para concluir que un estímulo no es peligroso, las estructuras subcorticales pueden modificar su actividad y apagar la respuesta de huida.
Ahora queremos pasar de este modelo relativamente sencillo a situaciones más complejas, en las que existe un conflicto entre dos opciones: una más segura y otra que puede ofrecer algún beneficio, pero que también implica un mayor riesgo.
Tenemos algunas regiones candidatas que podrían participar en este proceso. La corteza prefrontal podría aportar información sobre el estado interno o el contexto, mientras que estructuras subcorticales como la habénula podrían integrar señales procedentes de áreas relacionadas con la defensa o con estímulos positivos.
Otras estructuras, como el hipocampo o los ganglios basales, también podrían aportar información sobre el contexto espacial o sobre las acciones disponibles.
El cerebro funciona de una manera muy distribuida. Por eso queremos utilizar una aproximación multirregional que nos permita comprender cómo estas áreas contribuyen conjuntamente al cálculo que conduce a una decisión.
El proyecto, ¿también tendrá en cuenta el sexo biológico?
No es el eje principal del proyecto, pero sí es una variable que vamos a considerar. Utilizaremos cohortes suficientemente grandes de ratones machos y hembras para poder analizar si existen diferencias o mecanismos distintos.
Durante mucho tiempo, en neurociencia, como en otras áreas de investigación, la mayoría de los estudios se han realizado sobre todo con animales macho. Queremos integrar el sexo biológico en el diseño experimental y analizarlo como debería hacerse con cualquier otra variable que pueda influir en los resultados.
Acabas de iniciar una nueva etapa en el Hospital del Mar Research Institute. ¿Qué oportunidades encuentras en un entorno como el PRBB?
El PRBB es un entorno muy interesante porque reúne a una comunidad científica muy amplia. Dentro del Hospital del Mar Research Institute ya existe mucha comunicación entre los grupos y la vertiente más traslacional, así como una gran predisposición a colaborar.
¿Qué supone el premio L’Oréal-UNESCO “For Women in Science” para el laboratorio y para tu carrera?
En primer lugar, aporta mucha visibilidad a la investigación que estamos desarrollando. Quizá, a largo plazo, también pueda ayudarnos a conseguir más financiación y a dar mayor peso a la neurociencia, un área que tiene mucha relevancia, pero en la que puede resultar más complicado conseguir recursos que en otros campos, como el cáncer.
Para el laboratorio es una oportunidad estupenda para explicar el trabajo que estamos haciendo. En el plano profesional, también puede ayudarme a reforzar mi independencia científica y a avanzar hacia la estabilidad a largo plazo que todavía necesito conseguir.
Además, me parece muy interesante que el premio busque dar visibilidad a mujeres que intentan acceder a posiciones de liderazgo. No es fácil alcanzar estas posiciones, entre otros motivos por las dificultades de conciliación. En las etapas doctorales y posdoctorales hay muchas mujeres en investigación, pero su presencia disminuye mucho en los puestos de liderazgo y en las posiciones más estables. Dar visibilidad a las mujeres que están accediendo a estas posiciones puede ayudar a que otras niñas y mujeres vean que es posible.
