Després de 10 anys de treball, un equip del Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona, dirigit per Juan Valcárcel, ha completat un estudi pioner que revela el primer mapa de l’espliceosoma humà, una màquina molecular crucial i complexa responsable de l’edició de l’ARN en totes les cèl·lules humanes.
L’espliceosoma, o complexe de tall i unió de l’ARN, conformat per 150 proteïnes i cinc molècules d’ARN, exerceix un paper fonamental en l’splicing o empalmament, un procés que permet a les cèl·lules produir un conjunt divers de proteïnes a partir d’un únic gen. En realitat, més del 90% dels gens són objecte de splicing, i els errors en aquest procés estan relacionats amb nombroses malalties, entre elles el càncer i les afeccions neurodegeneratives. Però la intricada naturalesa de l’espliceosoma ha dificultat el seu estudi fins ara.
L’equip del CRG va alterar un a un l’expressió de 305 gens relacionats amb l’espliceosoma en cèl·lules canceroses humanes, observant els efectes sobre l’splicing en tot el genoma. D’aquesta manera, van descobrir especialitzacions fins ara desconegudes dels components de l’espliceosoma, revelant les seves diferents funcions en el procés d’empalmament o splicing.
L’alteració de l’expressió de 305 gens relacionats amb l’espliceosoma en cèl·lules canceroses humanes, un per un, va demostrar que els components individuals de l’espliceosoma estan molt més especialitzats del que es pensava.
Aquesta nova troballa podria aplanar el camí a teràpies dirigides, més eficaces i amb menys efectes secundaris, ja que molts components que abans es passaven per alt a causa de les seves funcions desconegudes podrien considerar-se ara per al desenvolupament de fàrmacs.
“Si imaginem el procés d’empalmament com la postproducció d’una pel·lícula, l’espliceosoma és l’oficina en la qual dotzenes d’editors revisen el material i prenen decisions ràpides sobre si una escena passa al tall final”, afirma Malgorzata Rogalska, coautora de l’estudi. Però hi ha un gir inesperat en aquesta “producció de Hollywood”. “Qualsevol dels col·laboradors pot prendre les regnes i convertir-se en el director. I en comptes que la producció es vegi compromesa, això dona lloc a una versió diferent de la pel·lícula. És un nivell de democratització sorprenent que no havíem previst”, afegeix.
Un altre descobriment clau és que, a causa de l’alt nivell d’interconnectivitat, l’alteració de qualsevol part de la xarxa de l’espliceosoma pot tenir efectes en cascada en tot el sistema. Això podria aprofitar-se per atacar les cèl·lules canceroses, en les quals la maquinària d’empalmament sol desregular-se. Per exemple, les alteracions en el component de l’espliceosoma SF3B1 – que està mutat en molts tipus de càncer, com el melanoma, la leucèmia i el càncer de mama – van provocar fallides generalitzades d’empalmament a la cèl·lula, anul·lant la seva capacitat per seguir creixent. Això podria suposar un possible “taló d’Aquil·les” per al tractament del càncer.
“Els càncers s’adapten reorganitzant la seva maquinària d’empalmament. Si obstruïm aquest mecanisme, podríem portar a les cèl·lules malaltes més enllà d’un punt d’inflexió que no pot ser compensat, cosa que porta a la seva autodestrucció”
Juan Valcárcel (CRG), autor principal de l’estudi
El mapa també promet millorar la nostra capacitat per diagnosticar i tractar malalties causades per errors d’splicing. En l’actualitat, els tractaments dirigits als defectes d’empalmament es limiten a malalties rares, però el nou mapa podria ajudar els investigadors a determinar amb exactitud on es produeixen els errors d’empalmament i ajudar a estendre aquestes teràpies a una gamma més àmplia d’afeccions.
El CRG ha fet públic el mapa, amb l’esperança d’accelerar el desenvolupament de nous tractaments basats en l’splicing i fer-los més accessibles a la comunitat mèdica general.
Malgorzata E. Rogalska et al. Transcriptome-wide splicing network reveals specialized regulatory functions of the core spliceosome. Science 386,551-560(2024).DOI:10.1126/science.adn8105
