Segons l’Organització Mundial de la Salut més d’un 70% de les morts per consum de drogues estan associades als opiacis i, d’aquestes, el 30% són causades per sobredosi. I és que aquest tipus de fàrmacs, claus pel tractament de diferents tipus de dolor com el crònic o el neuropàtic, generen una gran dependència i addició en els pacients.
Ara, un projecte encapçalat pels investigadors del Departament de Ciències Experimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra (DCEXS-UPF) Rafael Maldonado i David Andreu ha trobat una alternativa: co-administrar THC, el component psicoactiu del cànnabis, amb un pèptid que han desenvolupat per a evitar els efectes secundaris d’aquesta substància.
Aquesta combinació de fàrmacs podria convertir-se en el primer tractament aprovat per l’EMA/FDA pel dolor crònic i hem parlat amb el David Andreu, cap de l’Unitat de Proteòmica i Química de Proteïnes del DCEXS-UPF, perquè ens expliqui com ho han aconseguit.
D’on surt aquest projecte?
L’objectiu sorgeix de la necessitat de trobar un tractament pel dolor crònic que sigui més eficaç que els analgèsics per dolor lleu com l’ibuprofèn o el paracetamol, i que no generi addicció, com ocorre amb els opiacis. En aquest sentit, el cànnabis suposa una finestra terapèutica enmig d’aquestes dues vies, problemàtiques cadascuna.
La idea es basa en treballs previs del grup del Rafael Maldonado i col·laboradors externs que van descobrir un cross-talk, una interacció, entre el receptor cannabinoide i el receptor de serotonina del sistema nerviós. Aquests dos receptors s’activen amb el THC de manera que en consumir-lo s’aconsegueix analgèsia però amb efectes secundaris indesitjables pel que fa a la memòria i altres funcions cognitives.
A partir d’aquí, van hipotetitzar que, bloquejant el cross-talk entre el receptor cannabinoide i el de serotonina, es podrien mantenir els efectes analgèsics però minimitzar els secundaris. Això es podia aconseguir mitjançant uns pèptids que inicialment eren undruggable, és a dir intractables com a fàrmacs. Aquí és quan el nostre equip va incorporar-se al projecte.
Quin ha estat, doncs, el vostre paper?
Bàsicament el que hem fet és trobar la manera que aquests pèptids siguin druggable, és a dir, convertir-los en fàrmac. Això no és senzill, en general, i per a pèptids pot ser especialment complicat.
En aquest cas concret, els reptes eren múltiples: transformar un pèptid amb moltes limitacions inicials en un magic bullet que compleixi les condicions que una farmacèutica desitja trobar en un fàrmac per al SNC: que creui la barrera hematoencefàlica, que sigui estable en medi fisiològic (el taló d’Aquiles de molts pèptids), que no sigui immunogènic i, la cirereta del pastís, que sigui oralment actiu.
“Passar d’undruggable a druggable és fàcil de dir i difícil de fer”
Per a aconseguir-ho, hem utilitzat en les versions més actuals les regles de la química mèdica de pèptids que els anys d’ofici en aquest camp ens han ensenyat a aplicar creativament, però que són una mica complicades d’explicar aquí.
Per a dir-ho breument, partint de simulacions in silico i aplicant criteris de química mèdica de pèptids hem pogut accedir (dissenyar, sintetitzar i assajar in vitro i in vivo) a un seguit de candidats cada cop més eficaços a l’hora de superar els reptes de qué parlava abans.
És important ressaltar que totes dues activitats (estudis in silico i química) es complementen: les eines in silico són indubtablement valuoses, però cal no perdre de vista que el desenvolupament d’un fàrmac implica encara “picar molta pedra”, i segueix sent un procés amb una component experimental i empírica fonamental.
“Pel desenvolupament d’aquest pèptid hem fet servir tot el catàleg d’eines de la química farmacèutica de pèptids, en moltes rondes d’assaig i error”
La vostra feina, per tant, ja està acabada o seguireu avançant amb el projecte? En quin moment esteu ara mateix?
La UPF i la resta d’institucions del consorci compartim la propietat intel·lectual del fàrmac i la seva aplicació. De fet, el producte patentat és difícil de millorar; com ja he dit, els principals obstacles al desenvolupament ja s’han superat, per tant aquesta propietat intel·lectual és l’actiu principal d’un spin-off que impulsa UPF Ventures per a seguir desenvolupant el projecte.
“El producte que hem desenvolupat ja està molt optimitzat i és difícil de millorar a nivell farmacològic”
Ara mateix estem completant les fases preclíniques, amb assajos en ratolins pel tractament de diferents tipus de dolor (dolor crònic, dolor neuropàtic, dolor osteoartrític), i alhora intentant captar més finançament.
I què penses dels estigmes que hi ha al voltant dels usos medicinals del cànnabis? Creus que en algun moment us ha limitat en aquest sentit, per exemple per aconseguir finançament?
La veritat és que no ha estat un factor determinant, però si que és cert que els entusiasmes són limitats en els sectors clàssics de l’establishment. El tema és controvertit; d’una banda hi ha sectors desitjosos d’aprofitar aquesta via intermèdia pel tractament del dolor, però per altra hi ha col·lectius influents (inclosos sectors farmacèutics tradicionals), molt reticents a l’ús medicinal del cànnabis. Tots dos camps tenen arguments respectables,
El que està clar és que, així com fins ara el consum de cànnabis comporta uns efectes cognitius adversos, la nostra proposta d’administrar THC (en versions farmacèuticament regulades) conjuntament amb el nostre fàrmac, els pacients tindrien nivells d’analgèsia molt satisfactoris sense els efectes secundaris d’aquesta substància ni al risc d’addicció que generen els opiacis.
Doncs felicitats, debeu estar contents amb el resultat!
A nivell personal, el desenvolupament d’aquest projecte ha coincidit amb la meva reincorporació després d’un període complicat, així que estic molt satisfet amb el que hem aconseguit.
No ha estat una tasca fàcil i ens il·lusionaria veure-la convertida en una realitat pràctica.
Podeu escoltar els protagonistes d’aquesta història en el següent vídeo.
Gallo M et al. Orally Active Peptide Vector Allows Using Cannabis to Fight Pain While Avoiding Side Effects. Journal of Medicinal Chemistry, 2021
