Según la Organización Mundial de la Salud más de un 70% de las muertes por consumo de drogas están asociadas a los opiáceos y, de éstas, el 30% son causadas por sobredosis. Y es que este tipo de fármacos, claves para el tratamiento de diferentes tipos de dolor como el crónico o el neuropático, generan una gran dependencia y adición en los pacientes.
Ahora, un proyecto encabezado por los investigadores del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud, Universidad Pompeu Fabra (DCEXS-UPF) Rafael Maldonado y David Andreu ha encontrado una alternativa: co-administrar THC, el componente psicoactivo del cannabis, con un péptido que han desarrollado para evitar los efectos secundarios de esta sustancia.
Esta combinación de fármacos podría convertirse en el primer tratamiento aprobado por la EMA / FDA para el dolor crónico y hemos hablado con David Andreu, jefe de la Unidad de Proteómica y Química de Proteínas del DCEXS-UPF, quien nos explica cómo lo han conseguido.
¿De dónde sale este proyecto?
El objetivo surge de la necesidad de encontrar un tratamiento para el dolor crónico que sea más eficaz que los analgésicos para dolor leve como el ibuprofeno o el paracetamol, y que no genere adicción, como ocurre con los opiáceos. En este sentido, el cannabis supone una ventana terapéutica en medio de estas dos vías, problemáticas cada una de ellas.
La idea se basa en trabajos previos del grupo de Rafael Maldonado y colaboradores externos que descubrieron un cross-talk, una interacción, entre el receptor cannabinoide y el receptor de serotonina del sistema nervioso. Estos dos receptores se activan con el THC, de forma que al consumirlo se consigue analgesia pero con efectos secundarios indeseables en cuanto a la memoria y otras funciones cognitivas.
A partir de ahí, hipotetizamos que, bloqueando este cross-talk entre el receptor cannabinoide y el de serotonina, se podrían mantener los efectos analgésicos pero minimizar los secundarios. Esto se podía conseguir mediante unos péptidos que inicialmente eran undruggable, es decir intratables como fármacos. Aquí es cuando nuestro equipo se incorporó al proyecto.
Entonces, ¿cuál ha sido vuestro papel?
Básicamente lo que hemos hecho es encontrar la manera de que estos péptidos sean druggable, es decir, convertirlos en fármacos. Esto no es sencillo, en general, y para péptidos puede ser especialmente complicado.
En este caso concreto, los retos eran múltiples: transformar un péptido con muchas limitaciones iniciales en un magic bullet que cumpla las condiciones que una farmacéutica desea encontrar en un fármaco para el sistema nervioso central (SNC): que cruce la barrera hematoencefálica, que sea estable en el medio fisiológico (el talón de Aquiles de muchos péptidos), que no sea inmunogénico y, la guinda del pastel, que sea activo oralmente.
“Pasar de undruggable a druggable es fácil de decir pero difícil de hacer»
Para conseguirlo, hemos utilizado las versiones más actuales de las reglas de la química médica de péptidos, que los años de oficio en este campo nos han enseñado a aplicar creativamente, pero que son un poco complicadas de explicar aquí.
Para resumirlo, partiendo de simulaciones in silico y aplicando criterios de química médica de péptidos hemos podido acceder (diseñar, sintetizar y ensayar in vitro e in vivo) a una serie de candidatos cada vez más eficaces a la hora de superar los retos de qué hablaba antes.
Es importante resaltar que ambas actividades (estudios in silico y química) se complementan: las herramientas in silico son indudablemente valiosas, pero no hay que perder de vista que el desarrollo de un fármaco implica todavía muchos esfuerzos, y sigue siendo un proceso con un componente experimental y empírico fundamental.
«Para el desarrollo de este péptido hemos utilizado todo el catálogo de herramientas de la química farmacéutica de péptidos, en muchas rondas de ensayo y error»
Vuestro trabajo, por tanto, ¿ya está acabado o seguiréis avanzando con el proyecto? ¿En qué momento estáis ahora mismo?
La UPF y el resto de instituciones del consorcio compartimos la propiedad intelectual del fármaco y su aplicación. De hecho, el producto patentado es difícil de mejorar; como ya he dicho, los principales obstáculos al desarrollo ya se han superado, por lo tanto esta propiedad intelectual es el activo principal de una spin-off que impulsa UPF Ventures para seguir desarrollando el proyecto.
«El producto que hemos desarrollado ya está muy optimizado y es difícil de mejorar a nivel farmacológico»
Ahora mismo estamos completando las fases preclínicas, con ensayos en ratones para el tratamiento de diferentes tipos de dolor (dolor crónico, dolor neuropático, dolor osteoartrítico), a la vez que intentamos captar más financiación.
¿Y qué piensas de los estigmas que hay alrededor de los usos medicinales del cannabis? ¿Crees que en algún momento os ha limitado en este sentido, por ejemplo para conseguir financiación?
La verdad es que no ha sido un factor determinante, pero si que es cierto que los entusiasmos son limitados en los sectores clásicos del establishment. El tema es controvertido; por un lado hay sectores deseosos de aprovechar esta vía intermedia para el tratamiento del dolor, pero por otro hay colectivos influyentes (incluidos sectores farmacéuticos tradicionales), muy reticentes al uso medicinal del cannabis. Ambos campos tienen argumentos respetables.
Lo que está claro es que, así como hasta ahora el consumo de cannabis conlleva unos efectos cognitivos adversos, con nuestra propuesta de administrar THC (en versiones farmacéuticamente reguladas) conjuntamente con nuestro fármaco, los pacientes tendrían niveles de analgesia muy satisfactorios sin los efectos secundarios de esta sustancia ni el riesgo de adicción que generan los opiáceos.
Y ya para terminar, ¿donde creéis que llegará todo este proyecto? ¿Estáis contentos con el resultado?
A nivel personal, el desarrollo de este proyecto ha coincidido con mi reincorporación tras un periodo complicado, así que estoy muy satisfecho con lo que hemos conseguido.
No ha sido una tarea fácil y nos ilusionaría verla convertida en una realidad práctica.
Podéis escuchar a los protagonistas de esta historia en este video (en catalán).
Gallo M et al. Orally Active Peptide Vector Allows Using Cannabis to Fight Pain While Avoiding Side Effects. Journal of Medicinal Chemistry, 2021
El cannabis se ha utilizado desde la alta antiguedad para el tratamiento de muchas enfermedades, sobre todo en China, con el pasar de los años posteriores se satanizo la planta y la utilizacion de ella, y la respuesta fue la produccion y la comercializacion de la misma a traves de la economia ilicita, pero en este siglo 21 los cientificos en algunos paises y con la autorizacion de los gobiernos de turno, la estan estudiando con fines terapeuticos y le han dado paso para usos recreativos.