TuMiCC, siglas en inglés de Tumour microenvironment-derived factors in localized colon cancer, es un proyecto en el que participa el Hospital del Mar Research Institute (HMRIB), en colaboración con el VHIO e INCLIVA. Ha sido financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) con un millón de euros y ahora se encuentran en el cuarto año de investigación.
Hablamos con Alex Calon, responsable del Laboratorio de investigación traslacional en microambiente tumoral, y Clara Montagut, jefa de Sección de Oncología Médica del Hospital del Mar y responsable del Grupo de medicina de precisión en cáncer colorrectal, para conocer sus hallazgos y el futuro de este estudio.
El objetivo del proyecto es entender cómo las células del microambiente tumoral, células sanas, interactúan y ayudan a las células del tumor.
Vuestra investigación se ha basado en estudiar el microambiente tumoral; ¿qué es esto, exactamente?
Hasta hace unos años, los estudios sobre cáncer estaban enfocados en las células cancerosas, causantes de la enfermedad. Pero ahora estamos viendo que las células tumorales necesitan las células que las rodean, las del microambiente. Alrededor del tumor se acumulan células normales del cuerpo, que en sí mismas no son agresivas, pero son importantes para que las células cancerosas mantengan el tumor vivo; esto es el microambiente tumoral.
Las células del microambiente tumoral aportan estructura, nutrientes, energía y, además, se comunican con el tumor para hacerlo más agresivo, proliferar y hacer metástasis; las funciones de cualquier cáncer.
¿Entonces, el objetivo del estudio es ver cómo interactúan estas células no cancerosas con el tumor?
Sí, eso es lo que queremos entender, cómo las células del microambiente interactúan y ayudan a las células del tumor. Para hacerlo, usamos un enfoque traslacional y multidisciplinar, donde personal médico y personal experto en biología, bioestadística, enfermería y patología colaboran para entender las interacciones entre tumor y microambiente, y encontrar nuevas formas de atacar el tumor, predecir su desarrollo y decidir qué tratamiento es el más adecuado para cada paciente. Nuestra investigación parte siempre de los y las pacientes, y debemos trabajar para que haya un retorno de lo que hacemos en el laboratorio que los pueda beneficiar.
¿Y qué estáis estudiando concretamente?
Nosotros estudiamos el cáncer de colon. Es con lo que Alex lleva muchos años trabajando y hemos visto que el microambiente es muy relevante. Buscamos diferentes tipos de marcadores pronósticos, de respuesta a fármacos, de resistencia a fármacos, que a la vez pueden ser dianas terapéuticas.
“Realizamos una investigación traslacional. […] Nuestra investigación parte siempre de los pacientes, y debemos trabajar para que haya un retorno de lo que hacemos en el laboratorio que los pueda beneficiar”.
Alex Calon (HMRIB)
¿Cómo encontráis estos marcadores? ¿Cuál es vuestro material de partida?
Recibimos diferentes tipos de muestras. Los marcadores se encuentran en el tejido del tumor y de las células del microambiente. También recibimos biopsias de tejido fresco que nos sirven para hacer modelos preclínicos. Con el propio tumor del paciente, hacemos modelos 3D y organoides para estudiar la funcionalidad del microambiente y cómo este interactúa con el tumor.
También estamos buscando marcadores en la sangre del paciente, lo que llamamos biopsia líquida, ya que es una técnica menos invasiva para el paciente y se puede repetir en distintas etapas: antes de la cirugía, al inicio del tratamiento, años después durante el seguimiento… Es muy útil, ya que aporta información exacta de cada momento en que se hace, mientras que con una biopsia de tejido solo hay información de un momento en el tiempo.
¿Qué habéis encontrado hasta ahora?
Nuestro primer hallazgo fue que la quimioterapia reprograma el microambiente. Utilizamos técnicas utilizadas en geología para detectar metales, concretamente el platino, ya que el oxaliplatino es un componente de los tratamientos de quimioterapia en cáncer de colon. Resulta que algunas células del microambiente concentran la quimioterapia mucho más que el propio tumor; esto proporciona señales de supervivencia a las células cancerosas vecinas y hace que el tumor pueda adquirir resistencia al tratamiento con oxaliplatino. Aquí hemos encontrado un marcador que permite predecir si el paciente responderá o no a la quimioterapia.
Hay que pensar que la quimioterapia es la base del tratamiento de cáncer colorrectal, la cual se aplica a todos los pacientes y funciona solo en una parte de ellos. En algunos pacientes hay resistencia inicial (resistencia primaria), y en otros pacientes a largo plazo deja de funcionar (resistencia adquirida). Durante años se ha intentado encontrar marcadores de respuesta y resistencia a la quimioterapia en las células cancerosas. Y de repente, mirando el microambiente, ¡encontramos estos marcadores predictivos! En algunos tumores ya están presentes al iniciar el tratamiento, mientras que en otros tumores, los marcadores comienzan a expresarse cuando la quimioterapia empieza a activar el microambiente, es decir, se trata de una resistencia adquirida con el tiempo. Es un descubrimiento muy importante, ya que en cáncer de colon el único tratamiento posible es la quimioterapia y es muy relevante poder predecir su eficacia.
También estamos desarrollando un modelo de inteligencia artificial (IA) para predecir recaídas en los pacientes. Proporcionamos muchas imágenes del tumor y el microambiente, algunas de pacientes con recaídas y otras no. El ordenador busca diferencias que el ojo humano no puede percibir. De momento lo estamos entrenando, pero en el futuro puede ser una gran herramienta para hacer un seguimiento más cercano de los pacientes que recaerán y hacer más cosas para curarlos.
“Durante años se ha intentado encontrar un marcador predictivo de respuesta en las células cancerosas. Ahora, los hemos encontrado en las células del microambiente”.
Clara Montagut (HMRIB)
¿Qué supone para vosotros estar financiados con 1 millón de euros por la AECC?
Estamos muy agradecidos porque esta beca es muy competitiva, muy poca gente la tiene. Saber que la AECC nos ofrece esta financiación es una validación de lo que estamos haciendo, significa que es significativo, importante. Nos reconforta porque vemos que nuestras colaboraciones atraen la atención y que nuestras ideas interesan. Es una cantidad de dinero que permite hacer cosas relevantes que pueden tener un retorno en los pacientes. Es un privilegio y un orgullo, pero también una gran responsabilidad gestionar estos recursos de la mejor manera posible para intentar mejorar el tratamiento contra el cáncer.
El proyecto cuenta con la participación de varios centros de investigación. ¿Qué retos y ventajas tiene esta manera colaborativa de trabajar?
Para nosotros, es la única manera de hacer ciencia de verdad y que tenga un impacto. El cáncer es muy complejo como para poder dar respuestas válidas si te quedas haciendo tu investigación en solitario, sin salir de tu zona de confort.
En cuanto a retos, ¡todos los del mundo! Tienes que hablar diferentes lenguajes, comunicarte con gente con áreas de conocimiento muy heterogéneas… Hemos trabajado con expertos en medicina, pero también en geología, biología, física, química… Hace falta voluntad para colaborar con especialidades distintas y llegar a hablar el mismo lenguaje. Pero esto, a la vez, es una parte muy bonita de la investigación; reunir gente tan diferente con el mismo objetivo y llegar a hacer lo que no puedes hacer solo. Además, nosotros siempre recordamos lo que podemos aportar al paciente.
Aquí, en el PRBB, tenemos un centro de investigación con gente muy puntera y un hospital al lado. Tenemos la responsabilidad de hacer ciencia aplicada al paciente porque tenemos el lugar perfecto para hacerlo.
“En el PRBB tenemos un centro de investigación con gente muy preparada y puntera, y un hospital al lado. Tenemos la responsabilidad de hacer ciencia aplicada al paciente porque tenemos el lugar perfecto para hacerlo”.
TuMiCC era un proyecto de 3 años, pero aún sigue vigente, ¿verdad? ¿Qué estáis haciendo ahora?
El proyecto era de tres años y, si lo hacíamos bien, se extendía a cinco. Lo hicimos muy bien, presentando memorias anuales en las que cumplimos con lo que dijimos que haríamos, los plazos establecidos, los gastos… Vamos por buen camino, y ahora nos faltan dos años para terminar de obtener resultados.
Estamos en el cuarto año, en el que validaremos los marcadores de resistencia. Además, en paralelo, fuera de este proyecto, estamos trabajando en desarrollar fármacos muy similares a los tratamientos actuales de quimioterapia a los que el microambiente no sea resistente.
