Manuel Pastor és líder del grup de farmacoinformàtica que forma part de la Unitat d’Investigació en Informàtica Biomèdica (GRIB). Pastor té una gran experiència en el camp del disseny i desenvolupament de fàrmacs, i des de 2010 participa a la coordinació del projecte eTOX, junt amb en Ferran Sanz; avui li preguntem per l’estat d’aquest projecte i la seva continuació.
eTOX és un projecte europeu finançat per la Iniciativa de Medicaments Innovadors (IMI), que pretén impulsar el desenvolupament de nous medicaments, especialment en àrees on hi ha necessitats mèdiques o socials no cobertes. En aquest cas, el projecte es centra en el camp de la toxicologia dels fàrmacs. “El valor del projecte eTOX és crear una cultura de col·laboració entre farmacèutiques, un mètode eficient d’utilitzar la informació que generen en un camp tan important com la toxicologia”, explica Pastor.
“El valor del projecte eTOX és crear una cultura de col·laboració entre farmacèutiques, un mètode eficient d’utilitzar la informació que generen sobre toxicologia”
Manuel Pastor
En què consisteix eTOX?
En el camp de la toxicologia en el desenvolupament de medicaments, les farmacèutiques han generat una quantitat enorme de dades per demostrar que els compostos que desenvolupen són segurs. La majoria d’aquestes dades no s’utilitzaven, però gracies al projecte eTOX, varies empreses farmacèutiques han començat a explotar-les i compartir-les.
Nosaltres, com a coordinadors acadèmics del projecte, hem gestionat diferents línees de treball per extreure les dades, normalitzar-les i construir models predictius. Així hem generat un producte sostenible, la plataforma eTOXsys. Aquesta permet fer una utilització eficient de la informació i així evitar repetir experiments que ja s’han realitzat anteriorment, per exemple.
A part d’estalviar temps i diners, aquestes dades són especials perquè permeten salvar vides. Per obtenir tota aquesta informació s’han sacrificat animals d’experimentació; la nostra plataforma permet que aquestes vides s’utilitzin de la manera més eficient possible.
“Les dades d’eTOX permeten estalviar temps, diners, i vides d’animals d’experimentació”
Quin és el producte ‘tangible’ d’eTOX?
Hem passat d’una carpeta abandonada amb informes interns en paper, a una base de dades digital perfectament estructurada. Això ha sigut molt difícil perquè molts resultats estaven en paper i no estructurats; la mateixa cosa estava escrita de mil maneres diferents i en molts idiomes diferents. Estic parlant de 4 milions de termes d’histopatologia que hem hagut d’estandarditzar! Hem fet, per primer cop, una ontologia completa d’histopatologia, amb conceptes organitzats i ordenats de forma jeràrquica.
Hem fet un esforç enorme per convertir aquests repositoris en una plataforma digital compatible per fer un tractament lògic d’anàlisi de dades. Ara tindrem la base de dades d’aquest tipus d’estudis toxicològics in vivo més gran del món.
I aquesta base de dades, com la utilitzem?
Hi ha varies maneres d’explotar la plataforma eTOXsys. La primera és utilitzar la base de dades directament per veure si algú ja ha provat aquest compost en concret. Però hi ha una altra manera, que és observar patrons, ja que certes característiques de les molècules estan associades a un efecte advers.
Quan tu estàs a punt de desenvolupar un fàrmac, pots mirar el que en diem models predictius per comprovar si és possible que aquest compost sigui tòxic. Amb això, pots descartar o prioritzar el compost depenent de la predicció de la seva toxicitat. Però també pot servir per veure quin és l’ordre de proves que has de seguir; faràs primer les proves en les que el compost tingui més probabilitat de ser tòxic, així podem descartar el compost abans i no utilitzem tantes vides animals.
Però els models predictius només et donen pistes… no són definitius, no?
La veritat és que s’ha obert un debat sobre quin és el millor model. Els ratolins són un model no humà, i moltes vegades quan repeteixes els experiments et poden donar un altre resultat perquè hi ha diferencies entre espècies i entre animals d’una mateixa espècie. Les regles GLP (good laboratory practices) garanteixen, en teoria, la major qualitat que podem tenir; però tot i així, els mètodes animals no son la panacea. Moltes d’aquestes proves es consideren el “gold standard”, però sabem que no són infalibles i que hi ha estratègies que poden ser més segures.
Però, per ara, tampoc es pot prescindir de l’experimentació animal… Els organismes reguladors tenen una actitud oberta a noves estratègies que siguin millors que les que hi ha avui en dia, sempre que siguem capaços de demostrar-ho. Els animalistes cada any recullen firmes per prohibir l’experimentació animal, però actualment és una utopia, no es pot fer. La gent ha de ser conscient que prohibir taxativament totes les proves animals no és justificable, els pacients acabarien sent els primers sers vius en provar els fàrmacs, i això no seria ètic. Hi ha esperances que en un període de temps es puguin substituir mètodes in vivo per in vitro, junt amb in silico. Però no et puc dir una data de quan passarà; 10 anys, 20 anys… Però no abans! Impossible. Avui en dia no hi ha nada amb el que puguem reemplaçar alguns tipus de proves in vivo.
“Els organismes reguladors tenen una actitud oberta a noves estratègies (per assegurar la seguretat de fàrmacs) que siguin millors que les que hi ha avui en dia, com l’experimentació animal, sempre que siguem capaços de demostrar la seva viabilitat”
Tot i així, és cert que estem vivint un canvi de paradigma. S’està començant a reemplaçar aquestes proves amb animals per altres mètodes. Aquest projecte ha tingut la fortuna de desenvolupar-se durant aquest canvi. Podem aplicar els models predictius que estem desenvolupant a eTOX per intentar fer aproximacions que poden ser més segures que les que es fan únicament amb animals. En aquest i altres projectes estem col·laborant directament amb els reguladors, com la European Medicines Agency (EMA) i l’Agència Europea de Productes Químics (ECHA), per estudiar com aquests nous mètodes poden donar lloc a una avaluació de la toxicitat molt més segura.
La plataforma eTOXsys serà pública?
És un tema bastant delicat perquè la base de dades ha sigut construïda amb dades internes de les farmacèutiques. Jo crec que això ja ha sigut un pas de gegant, en el sentit que una farmacèutica ha deixat veure el que ha fet a una altra farmacèutica, i això ha costat molt. Ells tenen una cultura de tenir una cura exquisida de la seva propietat intel·lectual, molt comprensible perquè hi han invertit molts diners. Cada farmacèutica tenia una mena de fortalesa per protegir les seves dades i no les compartien amb ningú. El fet de que per primer cop una farmacèutica comparteixi dades amb una altra és un èxit i forma part d’aquesta cultura de col·laboració pre-competitiva. Aquest primer pas és important, el compartir.
Però aquest projecte va començar fa temps i durant aquest temps ha crescut la necessitat i demanda social de que les dades que es generen siguin cada cop més públiques i que la investigació científica sigui més transparent, és quelcom que al principi no es parlava i que ara és d’importància capital. Hem aconseguir convèncer-los de la importància de crear aquesta base de dades i, de fet, una part dels compostos i models (el que anomenem eTOXsys sampler) és pública.
Quines són les dades dels compostos que s’han fet públiques?
El més privat de la base de dades no són els resultats de la toxicitat sinó les estructures que són molt confidencials perquè són compostos amb potencial valor comercial. La part pública sobretot conté medicaments ja en el mercat o compostos coneguts que no han sortit al mercat per la seva toxicitat.
L’honest broker és la figura del projecte que emmagatzema les dades i proporciona accés a aquestes depenent dels permisos que tinguis per accedir. Aquesta figura és la encarregada de gestionar l’accés i està lligada per contracte a no deixar veure les dades a ningú que no tingui el permís necessari.
I ara que eTOX ha acabat…
eTOX ha acabat, però no ha mort! L’esperit del projecte ha donat lloc a un nou projecte anomenat eTRANSAFE. Aquest no és una continuació sinó un altre projecte amb objectius lleugerament diferents, però que s’ha construït a partir dels resultats d’eTOX i d’aquesta cultura de compartir dades. També és un projecte IMI però és encara més gran i ambiciós que eTOX i hi participen empreses japoneses i americanes.
Partim del mateix concepte de compartir dades, però aprofitem un nou format estàndard que va imposar la FDA (SEND, per Standard for Exchange of Nonclinical Data). Això ens ha donat la oportunitat d’extreure dades digitalment, amb molts menys errors.
“En el nou projecte eTRANSAFE volem analitzar tant dades preclíniques i clíniques, pero poder comprovar la correspondència entre els estudis amb animals i la seguretat en les persones”
Per altra banda, serem més ambiciosos perquè començarem a utilitzar dades clíniques, a més a més de preclíniques com a eTOX. Volem estudiar la relació entre les observacions preclíniques i les clíniques, d’aquí ve el “trans” de eTRANSAFE. D’aquesta manera podrem comprovar la correspondència entre els estudis amb animals i la seguretat en les persones. Tot això ens permet saber fins a quin punt la investigació preclínica és traslladable, com podem utilitzar-la més eficientment.
