Manuel Pastor es líder del grupo de farmacoinformática que forma parte de la Unidad de Investigación en Informática Biomédica (GRIB). Pastor tiene gran experiencia en el campo del diseño y desarrollo de fármacos, y desde 2010 participa, junto con Ferran Sanz, en la coordinación del proyecto eTOX; hoy le preguntamos por el estado de éste y su continuación.
eTOX es un proyecto europeo financiado por la Iniciativa de Medicamentos Innovadores (IMI), que pretende impulsar el desarrollo de nuevos medicamentos, especialmente en áreas donde existen necesidades médicas o sociales no cubiertas. En este caso, el proyecto se centra en el campo de la toxicología de los fármacos. “El valor del proyecto eTOX es crear una cultura de colaboración entre farmacéuticas, un modo eficiente de utilizar la información que generan en un campo tan importante como la toxicología”, explica Pastor.
“El valor de eTOX es crear una cultura de colaboración entre farmacéuticas, un modo eficiente de utilizar la información que generan en toxicología”
Manuel Pastor
¿En qué consiste eTOX y cuál ha sido vuestro papel?
En el campo de la toxicología para el desarrollo de medicamentos, las farmacéuticas han generado una cantidad enorme de datos para demostrar que los compuestos que desarrollan son seguros. La mayoría de estos datos no se utilizaban, pero gracias al proyecto eTOX, varias empresas farmacéuticas han empezado a explotarlos y compartirlos.
Nosotros, como coordinadores académicos hemos gestionado diferentes líneas de trabajo para extraer los datos, normalizarlos y construir modelos predictivos. Así hemos generado un producto sostenible, la plataforma eTOXsys. Ésta permite hacer una utilización eficiente de la información y así no tener que repetir experimentos que ya se han realizado anteriormente, por ejemplo.
Además de ahorrar tiempo y dinero, estos datos son especiales porque permiten salvar vidas. Para obtener toda esta información se han sacrificado animales de experimentación; nuestra plataforma permite que estas vidas se utilicen del modo más eficiente posible.
«Los datos recolectados en la plataforma eTOXsys permiten ahorrar tiempo, dinero y vidas de animales de laboratorio»
¿Cuál es el producto de eTOX, qué es tangible?
Hemos pasado de una carpeta polvorienta con informes internos a una base de datos digital perfectamente estructurada. Esto ha sido muy difícil porque muchos resultados estaban en papel y no estructurados; la misma cosa estaba escrita de mil formas diferentes y en muchos idiomas distintos. ¡Estoy hablando de 4 millones de términos de histopatología que hemos tenido que estandarizar! Hemos hecho, por primera vez, una ontología completa de histopatología, con conceptos organizados y ordenados de forma jerárquica.
Hemos aplicado un enorme esfuerzo para convertir estos repositorios en una plataforma digital compatible para hacer un tratamiento lógico de análisis de datos. Ahora tenemos la base de datos de este tipo de estudios toxicológicos in vivo más grande del mundo.
¿Y esta base de datos, cómo se utiliza?
Hay varias formas de explotar la plataforma eTOXsys. La primera es usar la base de datos directamente para ver si alguien ya ha probado este compuesto en concreto. Pero hay otra forma, que es observar patrones, puesto que ciertas características de las moléculas están asociadas a un efecto adverso.
Cuando tu estas a punto de desarrollar el fármaco, puedes mirar lo que llamamos modelos predictivos para comprobar si es posible que este compuesto sea tóxico. Con esto, puedes descartar o priorizar el compuesto dependiendo de la predicción de su toxicidad, pero también puede servir para ver cuál es el orden de las pruebas que tienes que seguir; haremos primero las pruebas en las que tenga más probabilidad de ser tóxico, así podemos descartar el compuesto antes y no usamos tantas vidas animales.
Pero los modelos predictivos sólo te dan pistas… no son definitivos, ¿no?
La verdad es que se ha abierto un debate en cuanto a la validez de los modelos. Los ratones son un modelo no humano, y muchas veces cuando repites los experimentos te puede dar otro resultado porque hay diferencias entre especies y entre animales de una misma especie. Las reglas GLP (good laboratory practices) garantizan, en teoría, la mejor calidad que podemos tener; pero aún así, los métodos animales no son la panacea. Muchas de estas pruebas se consideran el “gold standard”, pero sabemos que no son infalibles y que hay estrategias que pueden ser más seguras.
Pero, por ahora, tampoco se puede prescindir de la experimentación animal… Los reguladores tienen una actitud abierta hacia nuevas estrategias que sean mejores que las que hay hoy en día, siempre que seamos capaces de demostrarlo. Los animalistas todos los años recogen firmas para prohibir la experimentación animal, pero actualmente es una utopía, no se puede hacer. La gente tiene que ser consciente de que prohibir taxativamente todas las pruebas animales no es justificable, los pacientes acabarían siendo los primeros seres vivos en probar los fármacos por lo que seguiría siendo in vivo en humanos, y esto no sería ético. Hay esperanzas de que en un período de tiempo se puedan sustituir métodos in vivo por in vitro, junto con in silico. Pero no te puedo decir la fecha de cuándo ocurrirá; 10 años, 20 años… ¡pero no antes! Imposible. Hoy en día no hay nada con lo que podamos reemplazar algunos tipos de pruebas in vivo.
«Los organismos reguladores tienen una actitud abierta hacia nuevas estrategias para detectar toxicidad que sean mejores que las que hay hoy en día (i.e. la experimentación animal), siempre que seamos capaces de demostrar que lo son».
Sin embargo, es cierto que está ocurriendo un cambio de paradigma. Se están empezando a reemplazar estas pruebas con animales por otros métodos. Este proyecto ha tenido la fortuna de desarrollarse durante este momento de cambio, lo que nos permite aplicar los modelos predictivos que estamos desarrollando en eTOX para intentar hacer aproximaciones que pueden ser más seguras que las que se hacen únicamente con animales. En este y otros proyectos estamos colaborando directamente con los reguladores, como la European Medicines Agency (EMA) y la Agencia Europea de Productos Químicos (ECHA), para estudiar cómo estos nuevos métodos pueden dar lugar a una evaluación de la toxicidad mucho más segura.
¿La plataforma será pública?
Es un tema bastante delicado porque la base de datos ha sido construida con datos internos de las farmacéuticas. Yo creo que esto ya ha sido un paso de gigante, en el sentido que una farmacéutica ha dejado ver lo que ha hecho a otra farmacéutica, y esto ha costado mucho trabajo. Ellos tienen una cultura de tener un cuidado exquisito de su propiedad intelectual, muy comprensible porque se ha invertido mucho dinero en hacer esto. Cada farmacéutica tenía una especie de fortaleza para proteger sus datos y no los compartían con nadie. El hecho de que ahora por primera vez una empresa farmacéutica comparta datos con otra es un éxito y forma parte de esta cultura de colaboración pre-competitiva. Este es el primer paso, compartir.
Pero este proyecto empezó hace tiempo y durante este tiempo ha crecido la necesidad y la demanda social de que los datos que se generen sean cada vez más públicos y que la investigación científica sea más transparente. Es algo de lo que al principio no se hablaba y que ahora es de importancia capital. Hemos conseguido convencerles de la importancia de crear esa base de datos y, de hecho, una parte de los compuestos y modelos (lo que llamamos el eTOXsys sampler) es pública.
¿Cuáles son los datos de los compuestos que se han hecho públicos?
Lo más privado de la base de datos no son los resultados de toxicidad sino las estructuras, que son muy confidenciales porque son compuestos con potencial valor comercial. La parte pública sobre todo contiene medicamentos ya en el mercado o compuestos conocidos que no han salido al mercado por su toxicidad.
El honest broker es la figura del proyecto que almacena los datos y proporciona acceso a éstos dependiendo de los permisos que tengas para acceder. Esta figura es la encargada de gestionar el acceso y está ligado por contrato a no dejar ver los datos a nadie que no tenga el permiso necesario.
Y ahora eTOX ya ha acabado…
eTOX ha acabado ¡pero no ha muerto! El espíritu del proyecto ha dado lugar a un nuevo proyecto, llamado eTRANSAFE. Éste no es una continuación sino otro proyecto nuevo con objetivos ligeramente distintos, pero que se ha construido a partir de los resultados de eTOX y de esta cultura de compartir datos. También es un proyecto IMI pero es aún más grande y ambicioso que eTOX y participan empresas japonesas y americanas.
Partimos del mismo concepto de compartir datos, pero aprovecharemos un nuevo formato estándar que impuso la FDA (SEND, por Standard for Exchange of Nonclinical Data). Esto nos ha dado la oportunidad de extraer datos digitalmente, con muchos menos errores.
«En el nuevo proyecto eTRANSAFE queremos estudiar la relación entre las observaciones preclínicas y las clínicas, para comprobar la correspondencia entre los estudios con animales y la seguridad en las personas»
Por otro lado, seremos más ambiciosos porque empezaremos a usar datos clínicos, además de preclínicos como en eTOX. Queremos estudiar la relación entre las observaciones preclínicas y las clínicas, de ahí el “trans” de eTRANSAFE. De esta forma podremos comprobar la correspondencia entre los estudios con animales y la seguridad en las personas. Todo esto nos permite saber hasta qué punto la investigación pre-clínica es trasladable y cómo podemos utilizarla más eficientemente.
