Elena Hidalgo i José Ayté eren a Boston quan van veure anunciada a la revista Nature una oferta de feina a la nova facultat de Ciències de la Salut i de la Vida de la Universitat Pompeu Fabra (UPF), a Barcelona. Setze anys després, comparteixen un grup de recerca format per quinze persones en aquesta universitat, on utilitzen el mateix organisme model —el llevat de fissió Schizosaccharomyces pombe—per estudiar l’estrès oxidatiu i el control del cicle cel·lular.
El paper de les ROS en l’envelliment: perjudicial o beneficiós?
Les espècies reactives d’oxigen (ROS) són molècules molt inestables que contenen oxigen i es generen constantment dins les nostres cèl·lules com un efecte secundari de la respiració —la metabolització del sucre en presència d’oxigen. “La respiració és molt més eficient, energèticament parlant, que la fermentació“, explica Hidalgo. Però la contrapartida és que, com a productes secundaris, es produeixen les ROS, que són tòxiques perquè interactuen amb tot i poden danyar les proteïnes, els lípids o l’ADN. El grup estudia actualment com l’estrès oxidatiu afecta la proteòstasi, el sistema de manteniment de les proteïnes en la cèl·lula. Aquest concepte és central per a malalties associades amb el plegament excessiu de proteïnes o la seva agregació, com ara Huntington, Alzheimer o Parkinson.
“La respiració és molt més eficient, energèticament parlant, que la fermentació, però es produeixen les ROS, subproductes tòxics que interactuen amb tot i poden danyar les proteïnes, els lípids o l’ADN.”
Elena Hidalgo
Per fer front a les ROS, les cèl·lules tenen sistemes antioxidants potents. I és bo deixar-les lluitar, segons Hidalgo, que estudia com les cèl·lules detecten aquest estrès i com hi responen. La restricció calòrica i l’exercici augmenten fisiològicament els nivells de ROS. Això pot semblar dolent, però en realitat obliga a la cèl·lula a activar rutes que condueixen a la reparació i a la producció d’antioxidants per disminuir les ROS.
El seu grup ha demostrat que, quan les cèl·lules de llevat creixen amb nivells de glucosa alts, moren dos dies després d’arribar a la fase de creixement estacionari. En canvi, les cèl·lules de llevat que creixen amb poca glucosa pateixen més inicialment a causa de la falta de nutrients; però, un cop a la fase estacionària, viuen almenys fins al dia 10.
“La restricció de calories és beneficiosa per a l’envelliment cronològic. Una cosa similar es va observar en un gran experiment amb éssers humans i exercici”, continua. Els participants havien de fer exercici, fer exercici i prendre antioxidants, o descansar. Els que van descansar tenien nivells més alts de marcadors d’envelliment, però també els que van fer exercici i prendre antioxidants! Això es deu al fet que l’exercici augmenta les ROS, cosa que empeny les cèl·lules fora de la seva zona de comfort; és per això que l’estrès oxidatiu endogen pot ser bo. Però prendre antioxidants externs elimina les ROS sense que les cèl·lules facin res; “se’ls treu la seva oportunitat de lluitar i posar-se en forma”, explica Hidalgo.
La restricció calòrica i l’exercici augmenten fisiològicament els nivells de ROS. Això pot semblar dolent, però en realitat obliga a la cèl·lula a activar rutes que condueixen a la reparació i a la producció d’antioxidants per disminuir les ROS. (…) És per això que l’estrès oxidatiu endogen pot ser bo.
Start
L’altra meitat del laboratori, dirigit per Ayté, se centra en el control del cicle cel·lular. Hi ha un punt durant el cicle cel·lular anomenat start, en què les cèl·lules han de decidir si es comprometen a la mitosi (divisió cel·lular), la meiosi (la divisió especialitzada que dóna lloc a l’esporulació en llevats) o la quiescència. Start està absolutament conservat en tots els eucariotes i es coneix com a punt de restricció en cèl·lules de mamífer. La inactivació del punt de restricció condueix a una progressió del cicle cel·lular desregulada i promou el creixement descontrolat de les cèl·lules, la inestabilitat genòmica i l’aneuploïdia (un nombre inusual de cromosomes), característiques de la progressió tumoral. Ayté explica: “Per dividir-se, les cèl·lules primer han de duplicar el seu ADN i hem identificat una proteïna, Yox1, que assegura que l’ADN s’ha copiat correctament abans que la cèl·lula entri en mitosi”.
Ayté també utilitza el S. cerevisiae per estudiar la relació entre l’estrès oxidatiu i la progressió del cicle cel·lular. Quan la via principal que controla l’estrès oxidatiu, la de la MAP quinasa Sty1, està mutada, les cèl·lules no poden sobreviure en fase estacionària i presenten defectes del cicle cel·lular. La investigació d’Ayté està intentant determinar com l’estrès oxidatiu incideix en la regulació de la progressió del cicle cel·lular. “L’estrès oxidatiu i el cicle cel·lular tenen moltes connexions i actualment tenim projectes que superposen els dos temes”, conclouen els dos colíders del grup.
