Es creu que la infecció pel virus d’Epstein-Barr (VEB) és la principal causa desencadenant de l’esclerosi múltiple (EM), una malaltia autoimmune, inflamatòria i degenerativa crònica que afecta al sistema nerviós central. Tot i així, només unes poques persones infectades pel VEB acaben desenvolupant EM. Un nou projecte europeu en el que participen tres centres del PRBB s’ha proposat entendre per què passa això, així com veure el mecanisme subjacent del procés.
El projecte, dirigit per la Universitat de Bergen, també investigarà si tractar el VEB amb antivirals millora l’evolució de la malaltia o para la seva progressió.
Esclerosi múltiple, una de les principals causes de debilitat neurològica
El projecte EBV-MS, per les sigles en anglès del virus i de l’esclerosi, en el que participen destacades universitats i hospitals d’Europa i EE.UU. i que té un finançament de 7 milions d’euros de la Comisió Europea, va començar al desembre de 2023 i durarà 5 anys.
El projecte es nodreix del descobriment, al 2022, d’una estreta però complexa relació entre el virus d’Epstein-Barr (VEB) i el risc de desenvolupar EM. Tot i que és quasi impossible patir EM sense haver-se infectat del virus, tan sols un 0,3% de les persones que han tingut una infecció per VEB (que és més del 95% de la població mundial) acaba desenvolupant EM.
L’esclerosi múltiple (EM) és la principal causa de problemes neurològics debilitants en persones joves i de mitjana edat i no té cura. Per això, un millor coneixement de les seves causes subjacents i possibles tractaments suposaria una gran millora.
Tres institucions del PRBB dirigeixen la feina sobre gestió de dades, anàlisi genètica i IA
Sorprenentment per un projecte finançat per Horizon Europe, que per a augmentar la col·laboració internacional tendeix a evitar tenir varis laboratoris i equips d’investigació del mateix país, el projecte EBV-MS compta amb tres socis del Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB) que lideren importants paquets de treball, cosa que posa de manifest l’excel·lència del PRBB.
Entre els socis del PRBB es troben l’European Genome-phenome Archive (EGA) del Centre de Regulació Genòmica (CRG), el Departament de Medicina i Ciències de la vida (MELIS-UPF) i l’Hospital del Mar Research Institute (HMRIB).
- Jordi Rambla i Amy Curwin (EGA del CRG) dirigeixen el paquet de treball sobre la gestió de dades del projecte.
- Arcadi Navarro (UPF/CRG) i Gabriel Santpere (HMRIB) dirigeixen el paquet de treball relacionat amb els GWAS virals o VGWAS.
- Pablo Villoslada (UPF/HMRIB) i Jordi Garcia-Ojalvo (UPF) dirigeixen el paquet de treball relacionat amb la predicció i la prevenció mitjançant IA.
La gestió de dades, crucial per la reproductibilitat i l’impacte del projecte
Jordi Rambla i Amy Curwin (EGA del CRG) dirigeixen el paquet de treball de la gestió de dades del projecte. «A EGA participem en molts projectes nacionals i europeus assumint el paper de portar la gestió de dades, i fer-ho de forma eficient és crucial per garantir la reproductibilitat, la col·laboració i l’impacte a llarg termini del projecte» afirma Amy Curwin, gestora de projectes científics a EGA.
Quan se li pregunta pels reptes de la gestió de dades en aquest projecte concret, Curwin afirma: «Són molts! El projecte EBV-MS tracta dades genòmiques i de salut sensibles, el que comporta consideracions ètiques i legals. A més, treballem amb grans quantitats de dades procedents de diverses fonts: dades experimentals noves i preexistents, dades d’assaigs clínics, dades genòmiques a gran escala i d’anàlisis basades en IA. I, per suposat, el projecte requereix de la col·laboració entre diferents institucions i països, cadascuna amb els seus propis estàndards i regulacions».
“Hi ha molts reptes a l’hora de fer servir dades sensibles. Són reptes ètics, legals, logístics, tècnics… Per això un bon pla de gestió de dades és crucial per garantir la reproductibilitat i l’impacte a llarg termini del projecte”
Amy Curwin (EGA/CRG)
La tasca dels membres de l’EGA com líders d’aquest paquet de treball és acompanyar a la resta de socis a cada pas del procés de recerca, garantint que segueixin els principis de dades FAIR (Localitzables, Accessibles, Interoperablesi Reutilitzables, per les seves sigles en anglès) i que aquestes estiguin segures i conservades a llarg termini. Per saber més sobre la gestió de dades de recerca del projecte EBV-MS, consulteu aquest article de la Universitat de Bergen.
Matemàtiques i IA per desxifrar els reptes i els processos biològics
Al projecte EBV-MS, es pretén realitzar assajos clínics amb antivirals per veure si, atacant el virus, es podria millorar l’EM; identificar la signatura de les cèl·lules immunes associades a la infecció per EBV i utilitzar l’aprenentatge automàtic o machine learning per predir i prevenir l’EM. D’aquesta última part se n’ocupa el paquet de treball liderat per Pablo Villoslada (UPF/HMRIB) i Jordi Garcia-Ojalvo (UPF).
Pablo Villoslada, en col·laboració amb Ricardo Baeza-Yates, està fent servir IA, models d’aprenentatge automàtic i anàlisis avançada per descobrir patrons i prediccions a partir de les dades actuals sobre la recerca de l’EM relacionada amb el VEB, per a poder detectar al individus amb alt risc de desenvolupar EM abans de que desenvolupin símptomes.
Jordi Garcia-Ojalvo i el seu equip estan adoptant un enfoc diferent, partint dels mecanismes de funcionament del virus per comprendre el seu paper en la malaltia. «El nostre objectiu és desenvolupar models matemàtics mecanicistes que ens permetran distingir entre els possibles processos biològics a través dels quals el virus d’Epstein-Barr influeix en una malaltia autoimmune complexa com és l’esclerosi múltiple», afirma Garcia-Ojalvo, que afegeix: «El nostre repte ara és parametritzar correctament els models matemàtics amb dades experimentals, perquè siguin realistes».
“Les matemàtiques són molt útils perquè ens permeten somiar amb mons diferents, que no necessàriament existeixen a la realitat, per avaluar la validesa de diverses hipòtesis per explicar observacions de rellevància biomèdica.”
Jordi Garcia-Ojalvo (MELIS-UPF)
La complexa interacció genètica entre l’hoste i el virus
El paquet de treball dirigit per Arcadi Navarro i Gabriel Santpere fa servir anàlisis bioinformàtiques per examinar les diferents variants del VEB (de les que n’hi ha milers) i les diferents variants de l’hoste, i veure com la seva interacció afecta al risc de desenvolupar EM.
La idea és que alguns individus poden tenir més risc de patir EM pels seus al·lels, pels al·lels del VEB o per una interacció entre ambdós, que encara no s’entén del tot. «El VEB és una causa necessària de l’EM, però el 90% de les persones estem infectats pel VEB i la majoria no patim EM, pel que val la pena estudiar si la interacció entre el VEB i la genètica de l’hoste ajuda a aclarir aquest misteri», explica Gabriel Santpere.
“Volem veure si la combinació d’una variant concreta del virus amb una genètica de l’hoste específica comporta un major risc d’esclerosi múltiple.”
Gabriel Santpere (HMRIB)
En quant a la genètica de l’hoste, estan estudiant els tipus HLA (antígens leucocitaris humans), perquè diferents variants d’HLA poden influir en com de bona que és la resposta del sistema immunitari a patògens o afeccions. En concret, algunes variants d’HLA s’han relacionat amb un major risc de desenvolupar determinades malalties autoimmunes, inclosa l’EM. També estan estudiant altres variants genètiques comuns de l’hoste que han demostrat estar altament associades amb l’EM a partir d’un estudi d’associació de genoma (GWAS) previ.
En quant al genoma del virus, estan realitzant VGWAS – un estudi d’associació de tot el genoma, però amb el genoma viral, en comptes de de l’hoste – per tal de buscar variants del VEB associades a l’EM.
Arcadi Navarro s’encarrega de coordinar la recollida i centralització de mostres de saliva de controls i pacients amb EM, procedents de diferents hospitals d’Espanya i altres països, per poder seqüenciar-les i fer aquestes proves d’associació.
El camí per millorar la vida dels malalts d’esclerosi múltiple
Fins ara, el projecte EBV-MS ha establert unes bases sòlides per la col·laboració i el descobriment basat en dades. Una fita clau ha estat el llançament amb èxit i el reclutament complet de participants a l’assaig clínic per provar els tractaments antivirals que tinguin com diana el VEB en persones amb EM. Paral·lelament, s’ha començat un nou paquet de treball sobre la Reconversió Computacional de Fàrmacs amb un nou soci que aporta experiència i enriqueix amb sinèrgies addicionals a les dimensions genètiques i immunològiques dels investigadors. El Consorci està entrant ara en una fase apassionant, ja que comencen a arribar les dades dels assajos clínics i models experimentals i s’estan realitzant les anàlisis.
El Consorci també vol implicar a les parts interessades en la configuració de la direcció del projecte: no només a investigadors, investigadores i personal clínic, sinó també a responsables polítics i grups de defensa dels pacients.
En acabar el primer any d’aquest viatge de cinc, el projecte EBV-MS, gràcies a la col·laboració entre disciplines i institucions, avança amb pas ferm cap a un objectiu clar: profunditzar en la nostra comprensió del paper del virus d’Epstein-Barr en l’esclerosi múltiple i, en última instància, aplanar el camí cap a teràpies i estratègies preventives millors i innovadores que puguin transformar la vida de les persones afectades per aquesta enfermetat.
Si t’interessa estar al corrent de l’evolució del projecte, pots subscriure’t al seu butlletí aquí.
