Al març va arrencar el projecte europeu ‘SkinDev’, coordinat per Marc Güell del Departament de Medicina i Ciències de la Vida (MELIS-UPF). El seu objectiu és utilitzar biologia sintètica per a modificar el microbioma de la pell de forma que es pugui, en un futur, fer servir com a plataforma per a desenvolupar teràpies o eines diagnòstiques. Inicialment s’enfocaran en la dermatitis atòpica, una irritació crònica de la pell caracteritzada per la sequedat i formació d’èczemes.
El projecte ha rebut tres milions d’euros per part del Consell Europeu d’Innovació, un organisme que busca identificar, desenvolupar i ampliar tecnologies d’avantguarda i innovacions revolucionàries. A més de la UPF, compta amb la participació d’equips d’Anglaterra, Holanda i Alemanya, tots ells liderats per joves investigadors i investigadores.
Parlem amb Javier Santos, investigador postdoctoral al laboratori liderat per Marc Güell a la UPF i participant en el projecte.
Per què us vau plantejar aquest projecte?
Els tractaments actuals per a tractar la dermatitis, majoritàriament cremes amb corticoides, tenen efectes secundaris, i requereixen d’una aplicació constant. La nostra proposta és modificar un dels bacteris naturals de la pell per a que detecti quan hi ha irritació i alliberi antiinflamatoris directament.
L’objectiu del projecte és modificar un bacteri natural de la pell per a que detecti quan hi ha irritació i alliberi antiinflamatoris localment
Per a fer-ho, proposem utilitzar Cutibacterium acnes, un bacteri que en condicions normals viu a la nostra pell i evita que altres patògens ens infectin. Té diversos avantatges:
1 – És el bacteri més abundant de la pell, per tant, la nostra pell està acostumada a tenir-la en grans quantitats.
2 – Es troba sobretot als fol·licles, és a dir, no en la part més superficial de la pell, sinó una mica més profunda, amb la qual cosa no se’n va tan fàcilment, per exemple, en rentar-nos, sinó que es queda més temps a la pell.
De fet, un estudi previ del nostre laboratori va mostrar que els bacteris de la pell aïllats d’una persona donant podien aplicar-se en una persona receptora i romandre allà durant vàries setmanes. Després desapareixien per sí mateixos, cosa que també és un avantatge.
I com es posen aquests bacteris a la pell?
Després de fer les modificacions necessàries per a que els bacteris siguin capaços de detectar inflamació de forma local i, en resposta, alliberar la molècula antiinflamatòria que li hem afegit, es fan créixer i es resuspenen en una solució. El producte final és un preparat (un líquid, o emulsió) amb els bacteris en suspensió. La idea és llavors posar unes gotes a la pell, com si et posessis colònia o una crema, i els bacteris sols entren als fol·licles.
Els bacteris produirien i alliberarien de forma local una molècula antiinflamatòria durant les 2-3 setmanes que els bacteris durin a la pell. Si passat aquest temps encara necessites tractament, es podria tornar a posar. O fins i tot, es podria pensar a posar els bacteris cada cert temps, com a forma preventiva (no només quan veiem la inflamació), i que el bacteri detectés quan la pell s’està inflamant i frenés el procés des del principi; i si no hi ha inflamació, llavors el bacteri no faria res.
Hi ha moltes possibilitats… però fins ara gairebé ningú havia pogut modificar C. acnes, controlar el seu comportament. I això és òbviament el primer pas.
I ho heu aconseguit?
Per a començar era difícil aconseguir que entrés ADN extern, perquè el bacteri té diversos mecanismes per a evitar-ho, com enzims de restricció o CRISPR. Nosaltres ara hem aconseguit crear ADN que escapa a aquest atac del bacteri.
El següent obstacle era tenir eines moleculars per a modificar aquest bacteri en concret – les eines que ja existeixen per a altres bacteris, com GFP (la proteïna fluorescent que serveix per a saber si un gen s’està expressant o no) no s’havien provat amb C. acnes. I també hem fet progressos en això: estem desenvolupant una mena de ‘caixa d’eines’ per a poder modificar aquest tipus de bacteri.
Quant de temps fa que esteu treballant amb aquest bacteri?
El laboratori porta uns 5-6 anys amb aquest tema, tot i que l’últim any és quan hem avançat més. Cal tenir en compte que la ciència no és lineal, de vegades es triga molt de temps superar un obstacle, i després potser s’avança molt de cop. Un altre desavantatge és que aquest bacteri creix relativament lent; així com E. coli en un dia ha crescut molt, amb C. acnes es necessita una setmana.
Però aquests últims avenços, amb els que hem demostrat que sí es pot modificar el bacteri, són els que ens han permès aconseguir finançament per aquest projecte europeu.
Com s’organitza el projecte?
Té tres eixos principals, que realitzaran diferents col·laboradors:
- Desenvolupar eines perquè el bacteri pugui detectar inflamació en casos de dermatitis atòpica i combatre-la. Aquesta part és la que farem sobretot des del nostre laboratori, i amb en Rodrigo Ledesma del Imperial College de Londres.
- Crear models matemàtics de dermatitis atòpica que ajudin a modificar els bacteris, definint quina quantitat de molècules necessiten, identificant quins són els biomarcadors d’inflamació més prometedors, o fent prediccions de com interaccionen les nostres soques modificades amb la pell i amb la microbiota natural de la pell, per exemple. Per a això, comptem amb l’equip liderat per Reiko Tanaka, també des del Imperial.
- Desenvolupar cultius cel·lulars en 3D (una espècie d’‘organoide’ de la pell) per a testejar les noves soques de C. acnes creades. Aquesta part corre a càrrec d’Ellen Van den Bogaard de la Universitat Radboud Medical Center d’Holanda i Bernhardt Homey, de la Universitat de Düsseldorf.
Aleshores les proves funcionals les fareu in vitro?
Existeixen models de dermatitis de ratolí, però no sé fins a quin punt serien extrapolables els nostres resultats, perquè els ratolins no tenen C. acnes de manera natural. Per això, de moment testejarem aquesta funcionalitat en cèl·lules humanes en cultius 3D, que serien el més semblant.
En qualsevol cas l’últim pas seria un assaig clínic en humans; però tal i com estem fent el projecte, ara no es podria, perquè fem servir resistència a antibiòtics per a seleccionar els bacteris que volem, etc. Això va bé per a avançar ràpidament, però per al seu ús clínic caldria fer servir una altra cosa, i ja hi estem treballant. De totes maneres, avui dia és difícil a Europa que aprovin un assaig amb bacteris modificats… genera una mica de recel. Als EUA sí que existeixen ja alguns assajos clínics amb aquest tipus de bacteris, però a Europa el control és més restrictiu.
Si això funciona, aquests bacteris es podrien modificar també per a tractar altres malalties o condicions?
Sí, ara mateix la Nastassia Knödlseder del nostre laboratori ja està treballant en temes d’acne i caiguda del cabell.
