Facilitar el disseny de fàrmacs: una plataforma per estudiar les GPCRs

Al nostre cos hi ha més de 800 receptors acoblats a proteïna G (GPCRs), unes proteïnes presents a la membrana cel·lular encarregades de transmetre senyals a dins la cèl·lula i involucrades en moltíssims processos – i en malalties des de l’Alzheimer o el Pàrkinson fins al càncer. És per això que són dianes per a gairebé el 40% dels fàrmacs actuals.

Un consorci de 24 laboratoris de 10 països acaba de fer pública una plataforma anomenada GPCRmd per a que científics i científiques de diferents disciplines puguin inspeccionar i analitzar fàcilment un exhaustiu nombre de simulacions moleculars de GPCRs. Això podria ajudar al disseny de nous fàrmacs amb GPCRs com a diana o a la medicina personalitzada.

La iniciativa ha estat liderada des del GRIB – un programa de recerca conjunt de l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM) i del Departament de Ciències Experimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra (DCEXS-UPF) – amb important suport de l’Institut Paul Scherrer de Suïssa.

La plataforma GPCRmd permet analitzar fàcilment un exhaustiu nombre de simulacions moleculars de GPCRs. Això podria ajudar al disseny de nous fàrmacs o a la medicina personalitzada.

Parlem amb Mariona Torrens Fontanals, una de les principals autores d’aquest treball. La jove científica és estudiant de doctorat al Grup de recerca en desenvolupament de fàrmacs en base a GPCRs del Programa de Recerca en Informàtica Biomèdica (GRIB), dirigit per Jana Selent, investigadora Miguel Servet a l’IMIM. Totes dues són les encarregades de gestionar la plataforma GPCRmd.

Entrevista a Mariona Torrens Fontanals

Què son els GPCRs i per què són tan importants? 

Són proteïnes que es troben a la membrana de moltes cèl·lules del nostres cos i que s’encarreguen de transmetre un senyal a l’interior de la cèl·lula. N’hi ha de molts tipus – de fet és la família de proteïnes més gran en humans! Per això estan implicades en molts processos diferents. De fet el 40% dels fàrmacs que existeixen al mercat tenen una GPCR com a diana!

Quines dificultats comporten a l’hora de desenvolupar fàrmacs contra elles?

Són proteïnes molt complexes. Poden causar més d’un senyal alhora – un pot ser l’efecte terapèutic que vols, però un altre pot ser un efecte secundari que no vols. I és difícil saber com activar la proteina per a que faci només el que tu vols. La seva estructura varia segons quina molècula s’uneix a elles. I quan varia la seva estructura, varia la senyalització que envien dins la cèl·lula. Així, segons com s’hi uneixi el potencial fàrmac, pot tenir una acció o una altra. Per això entendre la seva estructura és tan important, i en els darrers 10 anys s’ha desxifrat l’estructura 3D de moltes GPCRs.

Però conèixer la seva estructura estàtica en 3D no és suficient…

Una cosa és determinar-ne l’estructura per cristal·lografia o altres tècniques. Però en el cas de les GPCRs l’estructura és molt dinàmica, i per això el què és interessant és fer després simulacions amb dinàmica molecular (DM) per explorar tot el paisatge conformacional de cada GPCR a nivell atòmic — és a dir, mirar àtom per àtom i veure quines forces s’estan aplicant els uns als altres en cada moment. Això ho fem cada 2 femtosegons (0.000 000 000 000 002 segons) i anem veient com es mou la proteïna – com canvia la seva estructura – àtom per àtom. Ara bé, això requereix un alt nivell d’expertesa així com molt d’espai i software especialitzat…

Les simulacions amb dinàmica molecular (DM) permeten explorar tot el paisatge conformacional de cada GPCR àtom per àtom, mirant quines forces s’estan aplicant els uns als altres cada 2 femtosegons.

Per això va nèixer GPCRmd.

Sí, com a eina per a poder compartir totes aquestes simulacions amb la comunitat científica. No només entre bioinformàtics o biólegs estructurals – que som els que fem dinàmica molecular – sinó amb investigadors o investigadores de diferents disciplines interessats en les GCPRs a nivell experimental: gent que està desenvolupant fàrmacs, que volen entendre perquè una determinada mutació o variant en una GPCR en modifica l’acció… Per a tota aquesta gent, la informació que donen les simulacions de dinàmica molecular és molt útil, però sovint no la fan servir perquè no saben d’on treure-la o com interpretar-la. GPCRmd és una plataforma oberta on es poden trobar aquestes simulacions de les GPCRs; de moment hi ha un 70% de totes les GPCRs de les que se’n coneix l’estructura, però esperem anar-ne afegint més fins arribar al 100%. I a més d’aquestes simulacions, també hi ha exemples d’anàlisis que es poden fer per a que qualsevol persona interessada pugui treure el màxim profit d’aquestes dades.

Aquí podeu escoltar la Mariona Torrens Fontanals explicant en primera persona com i perquè han creat GPCRmd.