Un estudio liderado por investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) descubre una pieza clave en el tratamiento de los cánceres más agresivos, la cual permitirá tratarlos de manera más eficiente. Se trata de una proteína que da resistencia a las células tumorales ante tratamientos como la quimioterapia y la radioterapia, la quinasa IKKα.
Hasta ahora se sabía que esta proteína se expresa como respuesta al daño del ADN. Cuando hay una rotura de la doble cadena de ADN, la quinasa IKKα se activa; a continuación, activa a otra, la quinasa ATM, la cual da inicio a seguidas fosforilaciones de varias proteínas clave que finalmente activan el punto de control del ADN dañado. Este punto de control para el ciclo celular hasta que el ADN ha sido reparado. Así pues, la quinasa IKKα es la responsable de parar el ciclo celular para reparar el ADN o, si hace falta, para provocar la muerte celular programada, la apotosis.
Lo que hasta ahora era desconocido, y han descubierto en este estudio, son las rutas que regulan la expresión de la proteína IKKα y que desencadenan todo este proceso.
El papel de los oncogenes
Los oncogenes son un tipo de genes que, cuando tienen mutaciones genéticas que incrementan su expresión, provocan la transformación de las células normales a células tumorales. Los investigadores han descubierto que un oncogén presente en los cánceres más agresivos, BRAF, es el responsable de activar la quinasa IKKα cuando el ADN de la célula se daña – por ejemplo, al intentar combatir clínicamente los tumores metástasicos mediante tratamiento de quimioterapia o radioterapia. A continuación, esta quinasa repara el daño causado en el ADN de la célula tumoral. Esto significa que esta proteína estaría “protegiendo” las células tumorales del tratamiento para eliminarlas, es decir, les confiere resistencia al tratamiento.
Conociendo el papel que juega esta proteína en el tratamiento de cánceres agresivos, los investigadores se preguntaron si inhibiéndola conseguirían “desproteger” las células tumorales frente al tratamiento clínico, facilitando su destrucción. Así lo han demostrado en su estudio.
Para hacerlo implantaron en ratones tumores de colon de pacientes en metástasis y resistencia al tratamiento, y sometieron grupos de ratones a diferentes condiciones:
- Sin tratamiento
- Con inhibidor del oncogén BRAF (que activa la proteína IKKα)
- Con tratamiento quimioterápico
- Con tratamiento quimioterápico y con inhibidor del oncogén BRAF (que activa la proteína IKKα)
El único grupo superviviente fue el último, el que presentaba tanto tratamiento con quimioterapia como inhibición de la actividad de la quinasa IKKα mediante un fármaco que se utiliza actualmente en la práctica clínica. Así pues, los investigadores, liderados por Lluís Espinosa, han podido demostrar que la combinación de la quimioterapia con la eliminación de la actividad de la proteína IKKα mediante fármacos clínicos, hace que el tumor sea más sensible al tratamiento y así más sencillo de combatir.
Más allá de los ratones
Descubrir que la proteína IKKα confiere a las células tumorales resistencia a la quimioterapia y saber qué oncogén es el responsable de su actividad supone un gran avance en la cura de cánceres agresivos. Por este motivo lo que se pretende hacer ahora es trasladarlo a humanos mediante un ensayo clínico con pacientes de cáncer en metástasis para así confirmar los resultados de eficacia que ya se han observado en ratones con este estudio, así como caracterizar posibles efectos secundarios.
El estudio ha sido realizado por el Grupo de Células Madre y Cáncer del IMIM y médicos de los servicios de Oncología Médica y Anatomía Patológica del Hospital de Mar. Han colaborado también investigadores del Instituto Catalán de Oncología, el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), lo Centro de Investigación Biomédica en Red de Oncología (CIBERONC), miembros de la Unidad de Proteómica del Centro de Regulación Genómica (CRG), y del The Francis Crick Institute de Londres.
En este vídeo (en Inglés), Lluis Espinosa nos habla sobre este trabajo.
Colomer et al., IKKa Kinase Regulates the DNA Damage Response and Drives Chemo-resistance in Cancer, Molecular Cell (2019), https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.05.036
