“El genoma humano dedica mucho más espacio a regular los genes que a los mismos genes”, afirma Jorge Ferrer, investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG). Efectivamente, solo entre un 1 y un 2% del genoma son secuencias que codifican proteínas. Profundizar en el conocimiento de las zonas del genoma que, aparentemente, no tienen función nos podría aportar más información sobre cómo se producen las enfermedades. Un nuevo estudio del CRG en colaboración con el Imperial College de Londres ha analizado precisamente una de estas regiones, identificando un nuevo regulador de la actividad de uno de los genes que causa diabetes.
HNF1A es un gen que se expresa en muchas células del organismo, pero al expresarse en el páncreas produce el factor nuclear 1 alfa de hepatocitos. Esta proteína tiene una función importante en el desarrollo de las células β, encargadas de producir la hormona insulina, reguladora de la concentración sanguínea de azúcar. Una mutación en el gen HNF1A comporta que el paciente desarrolle diabetes del adulto de inicio juvenil.
Para entender mejor cómo se regula HNF1A, el equipo científico ha analizado, en modelos humanos y de ratón, la secuencia del genoma que rodea al gen, y ha identificado el elemento HASTER. Esta secuencia actúa moderando la intensidad de producción de un IncRNA, una molécula larga de ARN no codificante. Cuando el gen HNF1A produce mucha proteína, la región HASTER la controla reduciendo su actividad. En cambio, cuando hay una reducción de la transcripción del gen, HASTER ajusta la intensidad aumentando la producción de la proteína.
“Hemos denominado HASTER como estabilizador, en contraste con otros elementos reguladores del ADN como potenciadores, promotores y silenciadores”
Jorge Ferrer, CRG
El estudio también muestra que HASTER es un elemento crítico, ya que una mutación en esta región en células β de ratones “tiene consecuencias comparables a las de eliminar HNF1A”, según Jorge Ferrer. Aún queda mucho para descubrir sobre estas secuencias genómicas “sin significado” que nos podrían llevar a dar respuesta a cómo funcionan las enfermedades y abrir nuevos caminos hacia nuevas dianas terapéuticas. “Hay decenas de miles de IncRNAs en el genoma humano, la mayoría de los cuales no tienen una función conocida. Es probable que esto sea solo la punta del iceberg”, concluye Ferrer.
Beucher, A., Miguel-Escalada, I., Balboa, D. et al. The HASTER lncRNA promoter is a cis-acting transcriptional stabilizer of HNF1A. Nat Cell Biol 24, 1528–1540 (2022). doi: 10.1038/s41556-022-00996-8
