Jana Selent va estudiar Farmàcia i en el seu doctorat es va especialitzar en el disseny de fàrmacs. La seva curiositat per comprendre el seu funcionament a nivell molecular i les seves ganes d’observar aquestes interaccions, la van portar a interessar-se per la bioinformàtica. Actualment, dirigeix el grup de Desenvolupament de fàrmacs en base a receptors acoblats a proteïnes G (GPCR) del Programa de Recerca en Informàtica Biomèdica (GRIB) de l’Hospital del Mar Research Institute.
El seu grup busca dianes per a fàrmacs en els receptors acoblats a proteïna G (GPCR). Els GPCR són unes proteïnes que es troben en la membrana cel·lular i que interaccionen amb substàncies de l’exterior de la cèl·lula per produir-hi canvis. Per tant, actuen com a receptors de senyals externs. Estudiant com aquests senyals externs produeixen canvis, el grup de Selent vol ajudar a trobar fàrmacs per a trastorns mentals com l’esquizofrèniaque siguin més específics i eficaços.
«He estat estudiant aquests receptors durant 15 anys i encara no m’han avorrit. El seu funcionament és molt més complex del que havíem imaginat i seguim fent descobriments»
Jana Selent, GRIB
Uns receptors clau i molt abundants
Les GPCRs són proteïnes que actuen com a receptors de membrana per transmetre a la cèl·lula informació de l’exterior. Aquesta informació pot arribar en forma de proteïnes, neurotransmissors o fins i tot llum o estrès mecànic. Els senyals externs activen les GPCRs, que al seu torn activen cascades de reaccions que serveixen a les cèl·lules per adaptar-se als canvis externs i sobreviure.
Existeixen al voltant de 800 GPCRs diferents i són molt importants per als processos fisiològics que es donen en el nostre cos. Per això són dianes molt habituals d’una gran varietat de fàrmacs, com els antihistamínics o els calmants; i també d’altres substàncies que generen canvis en el nostre cos, com la cafeïna. Aproximadament 1 de cada 3 fàrmacs es dirigeix a aquestes proteïnes.
Encara es desconeix la funció de molts d’aquests receptors. “He estat estudiant aquests receptors durant 15 anys i encara no m’han avorrit. El seu funcionament és molt més complex del que havíem imaginat i seguim fent descobriments”, explica Selent.
Si esbrinem quin és el seu paper en la cèl·lula, tindrem possibles dianes per a nous medicaments. Per això, moltes investigacions se centren en aquestes molècules. A més, podem aprendre més sobre les interaccions que generen els receptors que ja coneixem per millorar els fàrmacs existents.
Observar com les proteïnes interaccionen
Les proteïnes són les molècules que realitzen la major part del treball en les nostres cèl·lules i per això són les dianes més habituals dels fàrmacs. Per a que un fàrmac actuï, s’ha d’unir a la seva diana de forma específica. Aquesta unió es fa perquè ambdues substàncies encaixen, com una clau en un pany. Per això, per al desenvolupament de fàrmacs és molt important no només comprendre quina funció tenen les proteïnes, sinó també quina és la seva forma i com produeixen interaccions.
«Hi ha mètodes experimentals per desvetllar l’estructura tridimensional d’una proteïna, com la cristal·lografia o la criomicroscòpia electrònica, però amb ells obtens només una imatge instantània. Nosaltres volem veure com l’estructura d’aquestes proteïnes canvia en interaccionar amb altres molècules”
Jana Selent, GRIB
El grup de Selent utilitza la bioinformàtica per aconseguir visualitzacions dinàmiques de la forma de les proteïnes GPCR quan interactuen. “Hi ha mètodes experimentals per desvetllar l’estructura tridimensional d’una proteïna, com la cristal·lografia o la criomicroscòpia electrònica, però amb ells obtens només una imatge instantània. Nosaltres volem veure com l’estructura d’aquestes proteïnes canvia en interaccionar amb altres molècules”, explica Selent. Fent servir la bioinformàtica, el seu grup aconsegueix models tridimensionals de les proteïnes, que ens permeten veure com es mouen i com interaccionen.
Crear fàrmacs i usar la intel·ligència artificial per seleccionar candidats
Els estudis del grup de Selent, i de diversos laboratoris internacionals, han permès generar una enorme base de dades de les estructures dels GPCR. En aquesta base de dades es poden realitzar cribratges per veure com diferents components, fàrmacs potencials que es dissenyen de forma virtual, interaccionen amb aquests receptors. La quantitat d’informació que es processa és tan extensa i hi ha tantes possibilitats que es necessita la intel·ligència artificial per seleccionar els components més rellevants.
Empreses especialitzades sintetitzen aquests components, que el laboratori de Selent ha obtingut d’un espai químic de milers de milions de compostos. Llavors, altres grups de recerca amb els quals Selent col·labora, com d’altres a l’Hospital del Mar Research Institute o altres centres internacionals, els testegen en cultius cel·lulars.
Donar amb la via adequada
Quan un senyal extern activa un GPCR, aquest desencadena una resposta a la cèl·lula activant una cascada d’interaccions entre molècules en el que s’anomena una via de senyalització. Els fàrmacs actuen evitant o estimulant aquestes respostes. Però el problema és que cada receptor pot activar diferents vies.
El repte és, doncs, desenvolupar fàrmacs que no només actuïn específicament amb el receptor desitjat, sinó també que bloquegin la via desitjada, sense bloquejar altres vies del mateix receptor. Això permet evitar els efectes secundaris dels fàrmacs. Per això, cal entendre bé el que passa a nivell estructural en aquestes molècules quan produeixen aquestes respostes.
L’última publicació del grup de Selent ajuda a avançar en la comprensió de les vies de senyalització del receptor de serotonina 2A (5-HT2AR). Aquest receptor és un GPCR que es pot utilitzar com a diana per al tractament de l’esquizofrènia. En el seu estudi, han creat components activadors del receptor per comprendre millor les seves vies d’activació.
Han descobert que l’activació de la proteïna G⍺q està relacionada amb les pèrdues de memòria i l’activació de G⍺i1, amb comportaments psicòtics. Per arribar a aquest coneixement han combinat mètodes computacionals amb experiments in vitro, en cultius cel·lulars, i in vivo, usant teixit cerebral humà obtingut postmortem. Aquesta major comprensió de les vies de senyalització del receptor ens acosta a tractaments per a l’ esquizofrènia més efectius i que minimitzin els efectes secundaris.
Treballar col·laborativament i garantir la transparència
El grup de Selent treballa exclusivament amb models computacionals i col·labora amb altres grups que s’enfoquen en la part experimental. Atès la complexitat d’aquestes vies de senyalització, així com la gran quantitat de receptors que existeixen, és essencial un treball col·laboratiu.
“Volem codificar la interacció d’innombrables proteïnes que existeixen en el cos humà. Aquest és un esforç col·lectiu, una cosa que no podria realitzar un únic grup de recerca”, comenta Selent. Ella lidera projectes internacionals i és una de les creadores de la Xarxa europea de recerca en transducció de senyals (ERNEST, per les seves sigles en anglès). Aquesta xarxa consta de més de 500 membres relacionats amb la recerca dels GPCRs en l’ àmbit computacional i experimental.
«Volem codificar la interacció d’innombrables proteïnes que existeixen en el cos humà. Aquest és un esforç col·lectiu, una cosa que no podria realitzar un únic grup de recerca»
Jana Selent, GRIB
Els membres d’ERNEST que treballen en l’àmbit computacional han creat una gran base de dades amb tot el coneixement sobre els GPCRs. La base conté models dinàmics de les estructures tridimensionals dels receptors, els components que poden interaccionar amb ells i les seves interaccions. Aquesta informació pot servir com a punt de partida per investigar nous fàrmacs. La pàgina web es pot visitar per observar la dinàmica dels GPCR en complex amb aquests components.
L’existència d’aquesta plataforma és també una forma de promocionar les bones pràctiques científiques, perquè promou la transparència i la reproducibilitat d’aquestes dades. La plataforma serveix perquè els grups de recerca puguin mostrar els seus resultats i mostra els protocols utilitzats per a la seva obtenció. Selent forma part del Grup de Bones Pràctiques Científiques del PRBB i ha participat en la redacció del protocol de bones pràctiques en la creació de simulacions. Aquest protocol es pot trobar a la secció de metodologia de la plataforma.
