Mirar dins nostre millora el disseny de fàrmacs

Un grup d’investigadors de l’IMIM ha establert per primera vegada una relació quantitativa entre les afinitats del metabòlits endògens i les dels fàrmacs per les mateixes proteïnes.

Els milers de proteïnes que fan funcionar el nostre organisme estan sovint regulades per petites molècules que sintetitza el nostre propi cos, anomenades ‘lligands endògens”. Cada lligand endogen s’uneix a la seva proteïna diana – com una clau i un pany – amb una determinada afinitat, que ha estat determinada per milions d’anys d’evolució.

Els fàrmacs són una versió sintètica d’aquestes molècules – el seu objectiu és també regular determinades proteïnes que estan implicades en alguna malaltia. Per tal de dissenyar-los, fins ara sempre s’ha intentat aconseguir el màxim d’afinitat possible del fàrmac per la seva proteïna diana. La idea és així augmentar la selectivitat; si el fàrmac s’uneix ‘molt’ a la seva proteïna diana, no s’unirà tant a d’altres proteïnes semblants (el que es coneix com ’afinitat residual’).

Però fins ara, ningú no s’havia parat a mirar quina era l’afinitat del lligand endogen per la proteïna diana, i comparar-la amb la dels fàrmacs.

Això és precisament el que el grup dirigit per Jordi Mestres ha fet amb 566 fàrmacs que interaccionen amb 129 proteïnes. I han observat que el 71% d’aquests tenen afinitats per les seves proteïnes diana més potents – en la majoria de casos més de dos ordres de magnitud – que les de les lligands endògens.

Més enllà de donar un llindar d’afinitats a l’hora de dissenyar fàrmacs per una determinada diana, l’estudi permet comparar les afinitats residuals del fàrmac amb les dels lligands endògens, per saber si el fàrmac tindrà efectes secundaris. Si l’afinitat del fàrmac per una proteïna (que no és la seva diana) és major que l’afinitat del lligand endogen per aquella mateixa proteïna, segurament el fàrmac s’hi unirà, i tindrà efectes secundaris.

“Aquest estudi ens permet anticipar millor si les afinitats d’un fàrmac per altres proteïnes que no són la seva diana seran biològicament rellevants”
Jordi Mestres

Així, els resultats poden servir de guia per millorar l’avaluació del risc dels fàrmacs i reduir el percentatge de candidats que cauen durant el procés de desenvolupament de fàrmacs. “És un factor més a tenir en compte, i el més natural. Abans de buscar una molècula sintètica, mirem el que la biologia ja ha seleccionat”, diu Mestres.

“Sembla obvi, però fins ara ningú no s’hi havia fixat: les nostres pròpies molècules, optimitzades de manera natural per l’evolució, estableixen els marcs de referència necessaris per dissenyar de manera més eficient fàrmacs més eficaços i segurs”, conclou el coordinador del grup de recerca en Farmacologia de Sistemes.

Podeu llegir més sobre la seva feina en una ressenya publicada a Nature Review Drug Discovery, o en aquesta editorial a Drug Discovery Today.