Caracteritzades les diferències sexuals en el transcriptoma humà

El sexe importa, segons un estudi recent amb participació d’investigadors del laboratori Guigó del Centre de Regulació Genòmica (CRG).

Han demostrat que el sexe biològic té una influència petita però omnipresent en l’expressió gènica de gairebé tots els tipus de teixit humà. Els gens que es troben expressats a diferents nivells en homes i dones estan involucrats en molts processos biològics diferents, des del pes en néixer i el percentatge de greix corporal fins a la resposta a la medicació o al càncer.

L’estudi va formar part del Consorci Genotype-Tissue Expression (GTEx), un projecte internacional encara en curs finançat pels Instituts Nacionals de Salut dels EUA (NIH) per a estudiar de manera integral l’expressió i regulació de gens als diferents teixits.

Parlem amb l’estudiant de doctorat del CRG i primer coautor Manuel Muñoz Aguirre sobre aquests últims resultats, i el que suggereixen sobre la importància de considerar el sexe com una variable biològica en els estudis de genètica i genòmica humana.

Per què vau decidir fer aquest estudi i què vau esbrinar?

La motivació per realitzar aquest estudi va ser que, encara que sabem que el sexe biològic (definit pels cromosomes sexuals) té una influència en l’expressió de gens humans, no teníem una visió general de l’abast d’aquestes diferències. Així que ens vam disposar a analitzar la prevalença d’efectes diferenciats per sexe en el transcriptoma humà en una col·lecció de 44 teixits sans del Projecte de Genotype-Tissue Expression (GTEx).

“Sabíem que el sexe biològic té una influència en l’expressió de gens humans, però no teníem una visió global sobre l’abast d’aquestes diferències”

Vam trobar diferències sexuals respecte a l’expressió gènica en molts teixits (el 37% dels gens tenien una expressió esbiaixada per sexe en almenys un teixit), però les diferències en abundància són bastant petites i molts d’aquests gens expressats de manera diferent en els diferents sexes són específics de teixit. No obstant això, aquests gens intervenen en una varietat de funcions biològiques com el metabolisme dels fàrmacs, les respostes hormonals i immunitàries i el càncer. També vam trobar evidència de reguladors genètics i marques epigenètiques que podrien explicar parcialment les diferències sexuals que observem.

També volíem investigar si la regulació genètica està diferenciada per sexes i el vincle d’aquesta amb malalties i trets complexos. En aquest cas, hi ha moltes menys diferències en la regulació genètica de l’expressió gènica, i aquestes poden derivar parcialment de canvis en l’abundància cel·lular entre sexes.

Quina és la novetat de l’estudi?

A causa de l’amplitud dels tipus de teixit inclosos en GTEx, vam poder caracteritzar especificitats de teixit de l’expressió gènica diferenciada per sexe que d’una altra manera s’haurien passat per alt.

A més de crear un compendi d’efectes diferenciats per sexe, també vam demostrar la importància de considerar el sexe com una variable biològica: a través d’anàlisis on es tenia en compte el sexe, vam poder identificar alguns vincles genètics amb trets complexos que no s’haguessin pogut identificar únicament mitjançant un enfocament de combinació de sexes. Això diu molt de la importància de considerar les dades desglossades per sexe, per exemple, en els estudis mèdics. És important dir, no obstant, que fins i tot observant diferències a nivell del transcriptoma, la major part de la biologia a nivell fenotípic és igual entre dones i homes.

“Els nostres resultats demostren la importància de considerar les dades desglossades per sexe, per exemple, en els estudis mèdics”

Quines són les implicacions per als estudis futurs?

El nostre treball representa una caracterització extensa de les diferències entre sexes en el transcriptoma humà de referència, que podria utilitzar-se a l’hora d’analitzar altres estudis d’expressió gènica. Tot i que encara és massa aviat per a dir-ho, possibles exemples podrien ser l’establiment de diferents models de predicció de malalties basades en el sexe, el descobriment de biomarcadores específics per sexe que poden ajudar a descriure la progressió de la malaltia o la resposta a fàrmacs que afecten homes i dones de manera diferencial, entre altres aspectes que potencialment podrien traduir-se en la pràctica clínica.

“El nostre treball representa una caracterització extensa de les diferències entre sexes en el transcriptoma humà de referència, que podrien tenir-se en compte en altres estudis d’expressió genètica”

Un exemple de l’impacte potencial de la recopilació d’informació sobre el sexe és un treball recent que ha donat explicacions plausibles dels mecanismes subjacents als biaixos sexuals observats en COVID-19 i que podrien establir les bases per a desenvolupar pautes basades en el sexe a nivell de tractament.

Aquí, analitzem dades massives d’RNA-Seq, però les tecnologies més noves, com les ómiques de cèl·lules individuals, segurament permetran noves maneres d’estudiar la biologia del sexe, especialment respecte als efectes genètics.

“Vam demostrar que hi ha descobriments que podrien perdre’s si no es té en compte el sexe”

Quines són les deficiències de l’estudi?

Hi ha molts factors en joc en analitzar les diferències de sexe, com el medi ambient: sabem que existeixen comportaments diferenciats per sexe, com el tabaquisme, i altres factors que han de ser estudiats per a caracteritzar completament els efectes directes i indirectes del sexe en la salut humana, i en el nostre estudi no teníem les dades epidemiològiques necessàries per a abordar aquesta qüestió.

També estàvem limitats per la composició inherent de la cohort GTEx: és una instantània on la majoria dels individus són gent gran, dos terços dels quals són homes i gairebé el 85% són d’ascendència europea. A més d’aquesta falta de diversitat, existeix una heterogeneïtat d’expressió interindividual i, per a algunes anàlisis, limitacions en la grandària de la mostra.