Un nou estudi sobre TANGO2 il·lumina el camí d’una malaltia minoritària

Hi ha només 110 pacients diagnosticats de Trastorn per Deficiència de TANGO2 (TDD) a tot el món – encara que podria haver-hi fins a 9.000 sense identificar.

Els nens i nenes amb aquesta malaltia no són capaços d’obtenir energia a partir dels lípids presents a les cèl·lules. Per això, un cop esgotades les reserves de carbohidrats –per exemple, després d’una febre alta, una infecció viral o hores de dejuni– pateixen crisis metabòliques potencialment mortals.

El laboratori de Vivek Malhotra, al Centre de Regulació Genòmica (CRG), va descobrir fa dues dècades la família de gens TANGO (de “Transport ANd Golgi Organization proteins”), una família de 14 gens involucrats en la secreció i transport de proteïnes a la cèl·lula.

En el seu darrer estudi, publicat avui al Journal of Cell Biology, els autors han investigat què fa TANGO2 a nivell molecular i per què la seva alteració causa símptomes potencialment mortals. Han mostrat que TANGO2 es localitza als mitocondris (les “fàbriques d’energia” de les cèl·lules). També que s’uneix directament a una molècula anomenada acil-CoA, que s’utilitza per “activar” els lípids que es processen per a la producció d’energia als mitocondris.

“Les persones amb TDD tenen una capacitat reduïda per fer això, de manera que les seves cèl·lules no són capaces de generar els tipus de greix que es necessita per obtenir energia”, diu Agustín Luján, investigador postdoctoral al CRG i primer autor de l’estudi, en què han col·laborat Ombretta Foresti i altres membres del laboratori de Vivek, així com investigadors del Japó, Londres i Estats Units.

Les troballes també van ser possibles gràcies a la col·laboració amb l’associació de pacients de la Fundació de Recerca TANGO2, que va facilitar mostres biològiques de pacients amb aquesta malaltia.

“Estem agraïts als equips científics de tot el món que treballen per armar aquest trencaclosques i tenir un impacte positiu als pacients i les famílies que vivim amb TDD”

Kasha Morris, cofundadora de la Fundació de Recerca TANGO2

Parlem amb Agustín Luján sobre les proteïnes TANGO, aquest estudi recent i què implica estudiar una malaltia minoritària.

———–

El 2016 es va descobrir que les mutacions a TANGO2 causen una malaltia rara ara reconeguda com a Trastorn per Deficiència de TANGO2 (TDD). Com es descobreix la causa duna malaltia tan poc comuna?

Diversos metges – Seema Lalani, del Baylor College of Medicine, EE. UU., i Laura Kremer, de la Universitat de Munic, Alemania – van trobar un grup de pacients que compartien particularitats clíniques, com l’alteració neuromuscular amb rabdomiòlisi, crisis metabòliques i debilitat muscular. Si bé compartien simptomatologia amb altres malalties neuromusculars i neurometabòliques conegudes, no acabaven de quallar del tot amb aquestes altres malalties. Per això van decidir fer una seqüenciació completa del genoma d’aquests pacients, i van trobar que tots tenien una mutació als dos al·lels del gen TANGO2.

Com és d’important la col·laboració de metges, investigadors/es i famílies en l’estudi de malalties minoritàries?

Crec que la col·laboració medicocientífica és important per a totes les malalties en general. Però particularment, en el cas de les malalties rares, la manca de coneixement fa que la ciència bàsica jugui un rol fonamental en la carrera per donar pistes sobre els mecanismes involucrats en cada cas i així trobar tractaments per al maneig de la malaltia i millorar la qualitat i esperança de vida del pacient el més ràpid possible.

La deficiència de TANGO2 és un exemple clar de la importància de les famílies en aquest procés. Aquestes van formar una comunitat de famílies afectades i van crear una Fundació (TANGO2 Research Foundation) que va treballar incansablement per fer conèixer la malaltia a l’àmbit mèdic i incentivar la investigació bàsica. També van oferir informació fonamental sobre les característiques clíniques que observaven en els seus fills i filles perquè el personal mèdic i investigador poguéssim entendre quins mecanismes moleculars podien estar involucrats en l’absència de TANGO2.

A més, cada dos anys organitzen un congrés on es reuneixen pacients, famílies, metges i personal científic; això permet conèixer quines són les necessitats dels pacients i les seves famílies i així enfocar de manera eficaç els esforços mèdics i científics per al benefici de la comunitat afectada.

En el nostre cas, estem en contacte tant amb la Fundació de Recerca TANGO2, que agrupa els experts mèdics mundials en aquest camp, com amb el grup mèdic multidisciplinari de l’Hospital Sant Joan de Déu que segueix els 11 pacients de DTT que hi ha a Espanya.

Com vas començar tu a estudiar això, perquè t’hi vas interessar?

Jo vaig estudiar Medicina a la Universitat Nacional de Cuyo (Argentina), després vaig fer un doctorat amb una beca de CONICET sobre ITS i galectines, i posteriorment vaig venir al laboratori de Vivek a fer un postdoctorat. Quan vaig arribar, en Vivek em va parlar sobre les proteïnes TANGO i el seu interès a seguir descobrint la funció de cadascuna d’aquestes proteïnes que el seu laboratori havia descrit el 2006. Com que la major part de la seva història va ser TANGO1, jo vaig buscar a Google TANGO2, i quan vaig veure que hi havia una fundació involucrada, amb una malaltia, una malaltia.

Estudiar la biologia de les malalties rares – a més de ser essencial per a les persones que les pateixen i les seves famílies – ens pot ajudar a entendre la salut humana en general.

Com es justifica estudiar una malaltia que només tenen 100 persones al món?

Com a metge, una de les coses més difícils és dir als pares d’un pacient que no sabem què té el fill o la filla, o fins i tot si té diagnòstic, que no té cura o té una baixa esperança o qualitat de vida. En el cas de les malalties rares, la baixa prevalença, la manca de dades o la manca de recursos fa que estiguin infratractades. Per això la investigació bàsica és tan important en aquests casos, oferint esperança als que avui no en tenen.

Però a més, estudiar una malaltia minoritària no és només solucionar un problema per a pocs, perquè entendre el funcionament d’una proteïna desconeguda o un mecanisme poc estudiat a nivell cel·lular permet entendre conceptes bàsics de la biologia humana que poden estar relacionats amb altres malalties i afeccions. Per exemple, entendre el funcionament de TANGO2, involucra indirectament mecanismes que afecten malalties neuromusculars, neuroendocrines i cardíaques.

“Aquest estudi podria ajudar-nos a entendre les malalties cardíaques o musculars a la població general. Milions de persones lluiten amb problemes cardíacs o un metabolisme anormal dels greixos, i la química fonamental no és tan diferent”
Vivek Malhotra (CRG)

Pel que fa a aquest darrer article, com pot ajudar a aconseguir un millor tractament o diagnòstic de la malaltia?

Aquest estudi ens permet entendre quina és la localització i la principal interacció de TANGO2. Entendre això és fonamental per poder buscar dins de la via mecanística en què participa TANGO2, quins components per sobre i per sota de TANGO2 podrien suplir la seva funció. D’aquesta manera podríem estimular la sobreactivació d’aquests components per compensar l’absència de TANGO2.