Microvasos cerebrals per entendre els anticossos contra la malària

La malària segueix sent un repte important per a la salut i l’economia globals, afectant de manera desproporcional infants africans en les seves formes més greus. Ara, un nou estudi en col·laboració amb el grup dirigit per Maria Bernabeu al Laboratori Europeu de Biologia Molecular – Barcelona (EMBL Barcelona) ha identificat anticossos humans capaços de reconèixer i atacar proteïnes clau implicades en la malària greu.

El paràsit que causa la malaltia, Plasmodium falciparum, infecta les cèl·lules sanguínies i les modifica perquè s’adhereixin a les parets dels microvasos cerebrals. Aquesta adhesió perjudica el flux sanguini, bloqueja petits vasos i pot provocar inflamació cerebral i el desenvolupament de la malària cerebral.

A mesura que creixen, els infants desenvolupen immunitat contra la malària; els adults rarament experimenten els efectes letals de la malaltia. Es creu que aquesta protecció està relacionada amb anticossos que ataquen les proteïnes virulentes presents a la superfície dels glòbuls vermells infectats. Hi ha unes 60 proteïnes d’aquesta família, anomenades PfEMP1. No obstant, la diversitat de variants de PfEMP1 ha dificultat el desenvolupament d’una vacuna.

Imitant vasos sanguinis humans al laboratori

Els equips investigadors es van preguntar si el sistema immunitari humà podria generar anticossos que ataquessin totes les variants de PfEMP1 en circulació. Un equip de la Universitat de Texas va identificar dos anticossos prometedors que s’uneixen a una regió específica de PfEMP1 que interactua amb els receptors EPCR, unes proteïnes crítiques a les superfícies dels glòbuls vermells on s’uneixen les proteïnes virulentes del paràsit.

Provar aquests anticossos en organismes model tradicionals era impossible, ja que el paràsit només infecta humans i els models animals no expressen PfEMP1. Fins ara, els estudis d’eficàcia només es poden fer in vitro. És per això que els investigadors van utilitzar tecnologia d’òrgans-en-xip. Van crear una xarxa 3D de vasos sanguinis humans en una placa per irrigar-los amb sang infectada amb malària i observar l’acció dels anticossos. Tots dos anticossos van ser capaços d’evitar l’acumulació de cèl·lules infectades, suggerint que podrien ajudar a prevenir el bloqueig que provoca els símptomes greus de la malària.

“Vam introduir els dos anticossos al sistema vascular i ens va impressionar com evitaven que les cèl·lules sanguínies infectades s’adherissin als vasos. Era sorprenent veure la inhibició de forma evident a simple vista”

Viola Introini, co-primera autora de l’estudi (EMBL Barcelona)

Preguntant a Bernabeu si aquests anticossos podrien ser útils contra la malària en general, respon que estan principalment dirigits a prevenir la malaltia greu. Actualment, hi ha dues vacunes contra la malària disponibles i recomanades per l’OMS que ataquen el paràsit al fetge, abans que arribi a la sang i causi símptomes greus. Tanmateix, no són totalment efectives. Hi ha altres vacunes en assaigs clínics que són força prometedores. No obstant això, com que el paràsit de la malària és tan complex i variable, podria ser necessari utilitzar una estratègia combinada que debiliti múltiples punts del cicle vital de la malària.

Un camí complex per endavant

Els investigadors i investigadores reconeixen que traslladar aquests descobriments a tractaments reals requereix més passos. “El que veiem en aquests microvasos d’òrgans-en-xip és un bon punt de partida, però queda molta feina per fer. En aquest estudi hem provat condicions bàsiques. Futurs treballs inclouran simular inflamació i febre, que són crítiques durant la malària greu”, explica Bernabeu.

De moment, els estudis d’eficàcia depenen de models in vitro, però l’equip planeja ampliar els esforços de detecció per identificar més anticossos capaços d’atacar altres classes de PfEMP1 que causen malalties greus. Fins i tot podria ser possible, en algun moment, alimentar tota aquesta informació a models d’IA per dissenyar els anticossos més eficients.

L’estudi ha estat altament col·laboratiu, amb contribucions clau de diferents grups que han estat essencials per a l’èxit del projecte. Des de grups experts en immunologia de la Universitat de Texas que van desenvolupar noves eines de purificació d’anticossos de donants, passant per biologia estructural realitzada a San Diego (Scripps Research Institute), els estudis de cryo-EM i d’unió proteïna-proteïna desenvolupats a Copenhaguen (Universitat de Copenhaguen) i Seattle (Fred Hutchinson Cancer Center), fins a l’equip liderat per Bernabeu al PRBB, on es van fer i provar els xips de microvasos sanguinis.

Tots els equips participants són conscients de les àmplies implicacions del seu treball. Amb la càrrega de la malària concentrada en zones amb pocs recursos, l’accessibilitat i assequibilitat són prioritàries. “Si els nostres estudis continuen tenint èxit, serà essencial assegurar que qualsevol tractament o estratègia preventiva resultant sigui assequible per a tothom“, conclou la líder del grup.