Provinent del seu postdoc a Estats Units, l’Antonio Garcia de Herreros es va establir fa 28 anys a l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM), on encara avui dirigeix el grup de recerca en mecanismes de la tumorigènesi i progressió tumoral. “Sóc dels investigadors més antics que queden al centre… I fa quasi de 20 anys que estudio el mateix: invasió tumoral i la desdiferenciació de cèl·lules epitelials cap a fibroblasts”, explica aquest químic.
Transició epiteli-mesènquima
En efecte, fa 20 anys l’Antonio va ser part del grup que va demostrar que el factor de transcripció Snail estava implicat en la desdiferenciació de cèl·lules epitelials cap a fibroblasts que té lloc durant el desenvolupament tumoral.
Fa 20 anys l’Antonio va ser part del grup que va demostrar que el factor de transcripció Snail estava implicat en la desdiferenciació de cèl·lules epitelials cap a fibroblasts que té lloc durant el desenvolupament tumoral
Aquest procés de desdiferenciació, anomenat transició epiteli-mesènquima (EMT), ja es coneixia – té lloc, per exemple, durant el desenvolupament embrionari, concretament en la gastrulació. Christiane Nüsslein-Volhard, una investigadora que va guanyar el Premi Nobel pels seus descobriments sobre el control genètic del desenvolupament embrionari, havia mostrat que Snail hi estava implicat. “Cap a l’any 1997, Eduard Batlle, en aquella època estudiant de doctorat al meu laboratori i actualment cap de programa a l’IRB, va pensar en analitzar si els factors implicats en la gastrulació com Snail també podien estar implicat en la invasió tumoral”, recorda Garcia de Herreros. “Era una idea excel·lent i li vaig dir que endavant”.
I efectivament, Snail hi estava implicat. Resulta que per a que les cèl·lules tumorals siguin invasives, és a dir puguin marxar del tumor inicial i formar una metàstasis, cal que redueixin els seus nivells de E-cadherina, una proteïna de membrana que fa que les cèl·lules s’uneixin unes a les altres. Els investigadors van veure que Snail s’encarregava de inhibir l’expressió de E-cadherina, pel que les cèl·lules es tornaven més invasives. “També es tornen més resistents als tractaments tumorals; reprogramen el seu metabolisme i adquireixen característiques de cèl·lula mare tumoral”, confirma el científic.
Per a que les cèl·lules tumorals siguin invasives cal que redueixin els seus nivells de E-cadherina, una proteïna de membrana que fa que les cèl·lules s’uneixin unes a les altres. Snail s’encarrega de fer-ho.
El rol d’Snail en càncer
Els últim anys el grup ha estat interessat en un altre paper d’Snail – l’activació dels “fibroblasts activats en càncer”, unes cèl·lules que no son cancerígenes, però que envolten el tumor i són molt rellevants no només per a que envaeixi millor sinó també per a que esdevingui resistent a l’atac del sistema immune.
En la majoria de tipus de càncer, les cèl·lules tumorals segreguen uns factors (citocines) que activen els fibroblasts que les envolten. El primer què fan aquests factors és activar Snail en els fibroblasts. “Snail és essencial per a l’activació d’aquestes cèl·lules – i per tant per al desenvolupament del tumor. Sense Snail no hi ha metàstasi, o n’hi ha però molt reduïda; més lenta, i més sensible a medicaments”, explica Garcia de Herreros.
Per a poder créixer i fer-se invasiu el tumor necessita dels fibroblasts activats en càncer, i aquests necessiten Snail.
“El problema és que aconseguir inhibidors d’Snail és difícil, perquè és un factor de transcripció: no té activitat enzimàtica, sinó un paper més estructural, de reclutar altres proteïnes, i no es coneix cap inhibidor que funcioni bé”, lamenta el cap de grup. Per això els investigadors estan buscant formes alternatives d’atacar Snail.
En cerca d’inhibidors de deubiquitinases
Snail és molt inestable i té una vida mitjana molt curta. Quan s’activa la seva expressió, el què passa en realitat és que la proteïna s’estabilitza. “Si volem més activitat d’Snail, el que cal és estabilitzar-la per a que no es degradi, mentre que si en volem menys, cal impedir la seva estabilització”, apunta Garcia de Herreros. El què fa la cèl·lula per activar Snail és augmentar les deubiquitinases (DUBs), uns enzims que ajuden a estabilitzar la proteïna. El que els científics volen aconseguir, doncs, és el contrari – reduir les deubiquitinases, per a que no estabilitzin a Snail i aquest tingui menys activitat i no ajudi al tumor a metastatitzar.
Les deubiquitinases son proteases, un tipus d’enzims que haurien de ser més fàcils d’inhibir que Snail, però encara no hi ha bons inhibidors de les deubiquitinases que actuen sobre Snail. El laboratori de l’IMIM va començar fa un any a fer cribratges per intentar trobar-ne.
Modular el sistema immune
Un altre tema clau en el laboratori és la relació entre l’expressió d’Snail i la capacitat dels fibroblasts actius de modular el sistema immune. “Aquests fibroblasts activats en càncer són capaços d’impedir que els macròfags M1 ataquin el tumor, i fins i tot poden reclutar altres cèl·lules del sistema immune (macròfags M2) que secreten factors que augmenten la capacitat de metàstasis”, explica Garcia de Herreros.
“El nostre objectiu és dissenyar nous inhibidors de l’evolució tumoral que puguin afegir-se o combinar-se amb els ja existents per intentar fer del càncer una malaltia crònica”, conclou el cap del grup.
