Un estudio llevado a cabo entre el Centro de Regulación Genómica (CRG) y la empresa BGI de Shenzen ha determinado que las mutaciones con cambio de sentido en el ADN que causan enfermedades lo hacen mayoritariamente porque desestabilizan la proteína que codifican. El equipo lo observó en alrededor de un 60% de las mutaciones que estudiaron – introduciéndolas en células de levadura – y se debe a que la mutación resulta en un peor plegamiento de la proteína codificada.
Sin embargo, el equipo dirigido por Ben Lehner también observó varias mutaciones que no desestabilizaban las proteínas, pero que también causan enfermedades. Esto abre la puerta a nuevos tratamientos según las consecuencias de la mutación. Algunas de las enfermedades que estudiaron fueron las cataratas hereditarias, la miopatía con cuerpos reductores, el síndrome de Hay-Wells o el de Rett.
Este estudio fue posible gracias al proyecto Dominioma Humano 1 que ha catalogado más de medio millón de mutaciones en alrededor de 500 dominios proteicos humanos. Estas mutaciones fueron creadas cambiando sistemáticamente cada aminoácido de estos dominios por todos los demás aminoácidos posibles. Aunque es el catálogo de este estilo más grande hasta el momento, solo cubre el 2,5% de las proteínas humanas que se conocen.
De las enfermedades al árbol de la vida
En otra investigación del CRG, dirigida por Cedric Notredame, se han combinado los datos sobre la estructura de las proteínas con los de secuencias genómicas para determinar mejor los árboles filogenéticos. Estos son clave para entender la evolución de la vida en la tierra, así como controlar la de los patógenos o desarrollar nuevos tratamientos.
Tradicionalmente, los árboles filogenéticos han sido creados solo con datos de secuencias de ADN o de proteínas y viendo los parecidos y diferencias entre ancestros. Por desgracia, los cambios entre secuencias a lo largo del tiempo pueden ser tan grandes que se pierde la línea que une a las formas ancestrales con las modernas.
Sin embargo, a pesar de las mutaciones, la estructura de las proteínas se mantiene bastante constante. Aquí, se ha combinado el estudio de los cambios de la estructura predicha computacionalmente, especialmente la distancia entre aminoácidos, con los cambios de secuencia para dibujar más precisamente los árboles evolutivos. También ha sido necesaria la inteligencia artificial que ha predicho las estructuras de las proteínas, así como ha aportado datos hasta ahora desconocidos.
Beltran, A., Jiang, X., Shen, Y. et al. Site-saturation mutagenesis of 500 human protein domains. Nature 637, 885–894 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08370-4
Baltzis, A., Santus, L., Langer, B.E. et al. multistrap: boosting phylogenetic analyses with structural information. Nat Commun 16, 293 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-024-55264-0
