Viniendo de su postdoc en Estados Unidos, Antonio Garcia de Herreros se estableció hace 28 años en el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), donde a día de hoy todavía dirige el Grupo de Investigación sobre Mecanismos de la Tumorigénesis y Progresión Tumoral. «Soy de los investigadores más antiguos que quedan en el centro… Y hace casi 20 años que estudio lo mismo: invasión tumoral y desdiferenciación de células epiteliales hacia fibroblastos«, explica el químico.
Transición epitelio-mesénquima
En efecto, hace 20 años Antonio fue parte del grupo que demostró que el factor de transcripción Snail estaba implicado en la desdiferenciación de células epiteliales a fibroblastos que tiene lugar durante el desarrollo tumoral.
Hace 20 años Antonio fue parte del grupo que demostró que el factor de transcripción Snail estaba implicado en la desdiferenciación de células epiteliales a fibroblastos que tiene lugar durante el desarrollo tumoral.
Este proceso de desdiferenciación, llamado transición epitelio-mesénquima (EMT), ya se conocía – tiene lugar, por ejemplo, durante el desarrollo embrionario, concretamente en la gastrulación. Christiane Nüsslein-Volhard, una investigadora que ganó el Premio Nobel por sus descubrimientos sobre el control genético del desarrollo embrionario, había demostrado que Snail estaba implicado. «Hacia el año 1997, Eduard Batlle, por entonces estudiante de doctorado en mi laboratorio y actualmente líder de programa en el IRB, pensó en analizar si los factores implicados en la gastrulación como Snail también podían estar implicados en la invasión tumoral«, recuerda Garcia de Herreros. «Era una idea excelente y le dije que adelante».
Y efectivamente, Snail estaba implicado. Resulta que para que las células tumorales sean invasivas, es decir, puedan migrar del tumor inicial y formar una metástasis, es necesario que reduzcan sus niveles de E-cadherina, una proteína de membrana que hace que las células se unan unas a otras. Los investigadores vieron que Snail se encargaba de inhibir la expresión de E-cadherina, por lo que las células se volvían más invasivas. «También se vuelven más resistentes a los tratamientos tumorales; reprograman su metabolismo y adquieren características de célula madre tumoral», confirma el científico.
Para que las células tumorales sean invasivas es necesario que reduzcan sus niveles de E-cadherina, una proteína de membrana que hace que las células se unan unas a otras. Snail se encarga de hacerlo.
El rol de Snail en el cáncer
Los últimos años el grupo ha estado interesado en otro papel de Snail: la activación de los «fibroblastos activados en cáncer», unas células que no son cancerígenas pero que envuelven el tumor y son muy relevantes no solo para que invada mejor sino también para que se vuelva resistente al ataque del sistema inmune.
En la mayoría de tipos de cáncer, las células tumorales segregan unos factores (citoquinas) que activan los fibroblastos que las envuelven. Lo primero que hacen estos factores es activar Snail en los fibroblastos. «Snail es esencial para la activación de estas células y, por tanto, para el desarrollo del tumor. Sin Snail no hay metástasis, o la hay pero muy reducida; más lenta y más sensible a medicamentos», explica Garcia de Herreros.
Para poder crecer y volverse invasivo, el tumor necesita los fibroblastos activados en cáncer, y estos necesitan Snail.
“El problema es que conseguir inhibidores de Snail es difícil, porque es un factor de transcripción: no tiene actividad enzimática, sino un papel más estructural, de reclutar otras proteínas, y no se conoce ningún inhibidor que funcione bien», lamenta el líder del grupo. Por eso los investigadores están buscando formas alternativas de atacar a Snail.
En busca de inhibidores de deubiquitinasas
Snail es muy inestable y tiene una vida media muy corta. Cuando se activa su expresión, lo que sucede en realidad es que la proteína se estabiliza. «Si queremos más actividad de Snail, lo que necesitamos es estabilizarla para que no se degrade, mientras que si queremos menos, debemos impedir su estabilización», apunta Garcia de Herreros. Lo que hace la célula para activar Snail es aumentar las deubiquitinasas (DUBs), unas enzimas que ayudan a estabilizar la proteína. Lo que los científicos quieren conseguir, pues, es lo contrario: reducir las deubiquitinasas para que no estabilicen a Snail y así esta tenga menos actividad y no ayude al tumor a metastatizar.
Las deubiquitinasas son proteasas, un tipo de enzimas, y por tanto deberían ser más fáciles de inhibir que Snail, pero todavía no hay buenos inhibidores de las deubiquitinasas que actúen sobre Snail. El laboratorio del IMIM empezó hace un año a hacer cribajes para intentar encontrarlos.
Modular el sistema inmune
Otro tema clave en el laboratorio es la relación entre la expresión de Snail y la capacidad de los fibroblastos activos de modular el sistema inmune. «Estos fibroblastos activados en cáncer son capaces de impedir que los macrófagos M1 ataquen el tumor, e incluso pueden reclutar otras células del sistema inmune (macrófagos M2) que secreten factores que aumenten la capacidad de metástasis», explica Garcia de Herreros.
«Nuestro objetivo es diseñar nuevos inhibidores de la evolución tumoral que puedan añadirse o combinarse con los ya existentes para intentar hacer del cáncer una enfermedad crónica», concluye el líder del grupo.
