Elena Hidalgo y José Ayté estaban en Boston cuando vieron anunciada en la revista Nature una oferta de trabajo en la nueva facultad de Ciencias de la Salud y de la Vida de la Universidad Pompeu Fabra (DCEXS-UPF), en Barcelona. Dieciséis años después, comparten un grupo de investigación formado por quince personas en esta universidad, en el que usan el mismo organismo modelo —la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe— para estudiar el estrés oxidativo y el control del ciclo celular.
El papel de las ROS en el envejecimiento: ¿perjudicial o beneficioso?
Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son moléculas muy inestables que contienen oxígeno y se generan constantemente dentro de nuestras células como un efecto secundario de la respiración —la metabolización del azúcar en presencia de oxígeno. «La respiración es mucho más eficiente, energéticamente hablando, que la fermentación«, explica Hidalgo. Pero la contrapartida es que, como productos secundarios, se producen las ROS, que son tóxicas porque interactuan con todo y pueden dañar las proteínas, los lípidos o el ADN. El grupo estudia actualmente cómo el estrés oxidativo afecta la proteóstasis, el sistema de mantenimiento de las proteínas en la célula. Este concepto es central en enfermedades asociadas al plegamiento excesivo de proteínas o su agregación, como la enfermedad de Hungtinton, Alzheimer o Parkinson.
«La respiración es mucho más eficiente, energéticamente hablando, que la fermentación, pero se producen las ROS, subproductos tóxicos que interactuan con todo y pueden dañar las proteínas, los lípdos o el ADN.»
Elena Hidalgo
Para combatir las ROS, las células tienen sistemas antioxidantes potentes. Y es bueno dejarlas luchar, según Hidalgo, que estudia cómo las células detectan este estrés y cómo responden a él. La restricción calórica y el ejercicio aumentan fisiológicamente los niveles de ROS. Esto puede parecer malo, pero en realidad obliga a la célula a activar rutas que conducen a la reparación y a la producción de antioxidantes para disminuir las ROS.
Su grupo ha demostrado que, cuando les células de levadura crecen con niveles de glucosa altos, mueren dos días después de llegar a la fase de crecimiento estacionario. Sin embargo, las células de levadura que crecen con poca glucosa sufren más inicialmente a causa de la falta de nutrientes; pero, una vez se encuentran en fase estacionaria, viven por lo menos hasta el día 10.
“La restricción de calorías es beneficiosa para el envejecimiento cronológico. Una cosa similar se observó en un gran experimento con seres humanos y ejercicio», continua. Los participantes tenían que hacer ejercicio, hacer ejercicio y tomar antioxidantes, o descansar. Los que descansaron tuvieron niveles más altos de marcadores de envejecimiento, ¡pero también los que hicieron ejercicio y tomaron antioxidantes! Esto se debe al hecho de que el ejercicio aumenta las ROS, y esto lleva a las células fuera de su zona de confort; es por eso que el estrés oxidativo endógeno puede ser bueno. Pero tomar antioxidantes externos elimina las ROS sin que las células hagan nada; «se les quita la oportunidad de luchar y ponerse en forma», explica Hidalgo.
La restricción calórica y el ejercicio aumentan fisiológicamente los niveles de ROS. Esto puede parecer malo, pero en realidad obliga a la célula a activar rutas que conducen a la reparación y a la producción de antioxidantes para disminuir las ROS. (…) Es por eso que el estrés oxidativo endógeno puede ser bueno.
Start
La otra mitad del laboratorio, dirigido por Ayté, se centra en el control del ciclo celular. Hay un punto durante el ciclo celular llamado start, en que las células tienen que decidir si se comprometen a la mitosis (división celular), la meiosis (la división especializada que da lugar a la esporulación en levaduras) o la quiescencia. Start está absolutamente conservado en todos los eucariotas y se conoce como punto de restricción en células de mamífero. La inactivación del punto de restricción conduce a una progresión del ciclo celular desregulada y promueve el crecimiento descontrolado de las células, la inestabilidad genómica y la aneuploidía (número inusual de cromosomas), características de la progresión tumoral. Ayté explica: «Para dividirse, las células primero tienen que duplicar su ADN y hemos identificado una proteína, Yox1, que asegura que el ADN se ha copiado correctamente antes que la célula entre en mitosis».
Ayté también utiliza S. cerevisiae para estudiar la relación entre el estrés oxidativo y la progresión del ciclo celular. Cuando la vía principal que controla el estrés oxidativo, la de la MAP quinasa Sty1, está mutada, las células no pueden sobrevivir en fase estacionaria y presentan defectos del ciclo celular. La investigación de Ayté está intentando determinar cómo el estrés oxidativo invide en la regulación de la progresión del ciclo celular. «El estrés oxidativo y el ciclo celular tienen muchas conexiones y actualmente tenemos proyectos que superponen ambos temas», concluyen los dos colíderes del grupo.
