El Centro de Regulación Genómica (CRG) y la Universidad de Colonia (Alemania) han coordinado un estudio que ha desarrollado una técnica experimental que podría controlar la secreción de colágeno y evitar así la fibrosis. En el estudio han participado el Institut Jacques Monod de Francia, el Laboratorio Europeo de Biología Molecular – Barcelona (EMBL Barcelona), el Institute for Stem Cell Science and Regenerative Medicine (inStem) de India, el ICFO-Institut de Ciències Fotòniques y el Instituto Max Planck de Biología del Envejecimiento de Alemania.
El colágeno se encarga de reparar daños en los tejidos mediante el proceso de cicatrización, pero una acumulación excesiva puede causar graves problemas de salud. La técnica permitiría combatir su acumulación, la fibrosis, que afecta a los procesos de cicatrización y produce enfermedades graves como la fibrosis pulmonar, la cirrosis hepática o la esclerosis sistémica.
Ya ha funcionado en el pez cebra y en cultivos celulares humanos de células sanas y enfermas. El siguiente paso de la investigación es probarla en la piel de cerdo para posteriormente empezar a trabajar con la piel humana. A la larga, podría probarse su uso en órganos internos para la cura de enfermedades y para evitar complicaciones quirúrgicas debidas a cicatrizaciones anómalas. Alrededor del 45% de las muertes en el mundo industrializado se relacionan con la fibrosis, que actualmente solo puede tratarse mediante cirugía.
Alrededor del 45% de las muertes en el mundo industrializado se relacionan con la fibrosis.
La clave está en el TANGO
La técnica consiste en bloquear la interacción entre las proteínas TANGO1 y cTAGE5. Ambas se sitúan en una estructura celular llamada retículo endoplasmático y están implicadas en el transporte de colágeno fuera de la célula. «El punto de salida del retículo endoplasmático se ha considerado siempre una diana terapéutica inabordable porque un tercio de todas las proteínas humanas lo atraviesan. Por este motivo, inhibir su actividad probablemente tendría muchos efectos secundarios», explica Ishier Raote, investigador del Institut Jacques Monod de París y primer autor del estudio.
El objetivo de este estudio era encontrar una molécula que inhibiera específicamente la unión de TANGO1 y cTAGE5. Se conocía que su interacción es necesaria para la secreción del colágeno, pero no la forma en que estas proteínas se unen porque no se había descrito su estructura completa. Usando la inteligencia artificial AlphaFold2 para adivinar la estructura completa de estas proteínas, el equipo de investigación ha conseguido diseñar un péptido que bloquea específicamente su unión. Este bloqueo específico permite controlar la secreción de colágeno sin bloquear otros transportes celulares y, por lo tanto, sin producir efectos secundarios.
Además, han demostrado que pueden bloquear la formación de colágeno de forma reversible. Esto puede permitir modular su secreción para evitar acumulaciones, pero manteniendo su funcionalidad como reparador de lesiones y daños. «Esto podría ir desde aliviar los efectos cosméticos de las cicatrices de la piel hasta el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la esclerodermia, así como la manipulación de los eventos relacionados con la cirugía asociados con la cicatrización de heridas para prevenir la fibrosis», concluye Vivek Malhotra, coautor principal del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG).
Malhotra ha sido recientemente nombrado miembro de la Academia Americana de Artes y Ciencias, lo que constituye un gran reconocimiento a su carrera investigadora. También es miembro y fundador de la Red de Investigación Celular y de Tejidos en Cataluña (CATCAT).
Raote, I., Rosendahl, AH., Häkkinen, HM. et al. TANGO1 inhibitors reduce collagen secretion and limit tissue scarring. Nat Commun 15, 3302 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47004-1
