Facilitando el diseño de fármacos: una plataforma para estudiar las GPCRs

En nuestro cuerpo hay más de 800 receptores acoplados a proteína G (GPCRs), unas proteínas presentes en la membrana celular y encargadas de transmitir señales dentro de la célula. Estan involucradas en muchísimos procesos – y en enfermedades desde el Alzheimer o el Parkinson hasta el cáncer. Es por eso que son dianas para casi el 40% de los fármacos actuales.

Un consorcio de 24 laboratorios de 10 países acaba de hacer pública una plataforma llamada GPCRmd para que científicos y científicas de diferentes disciplinas puedan inspeccionar y analizar fácilmente un exhaustivo número de simulaciones moleculares de GPCRs. Esto podría ayudar al diseño de nuevos fármacos que tienen GPCRs como diana o en la medicina personalizada.

La iniciativa ha sido liderada desde el GRIB – un programa de investigación conjunto del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud, Universidad Pompeu Fabra (DCEXS-UPF) – y ha contado con importante apoyo del Instituto Paul Scherrer de Suiza.

La plataforma GPCRmd permite analizar fácilmente un exhaustivo número de simulaciones moleculares de GPCRs. Esto podría ayudar al diseño de nuevos fármacos o la medicina personalizada.

Hablamos con Mariona Torrens Fontanals, una de las principales autoras de este trabajo. La joven científica es estudiante de doctorado en el Grupo de investigación en desarrollo de fármacos en base a GPCRs del Programa de Investigación en Informática Biomédica (GRIB), dirigido por Jana Selent, investigadora Miguel Servet en el IMIM. Ambas son las encargadas de gestionar la plataforma GPCRmd.

Entrevista a Mariona Torrens Fontanals

¿Qué son los GPCRs y por qué son tan importantes?

Son proteínas que se encuentran en la membrana de muchas células de nuestro cuerpo y que se encargan de transmitir una señal al interior de la célula. Las hay de muchos tipos – de hecho ¡es la mayor familia de proteínas en humanos! Por ello están implicadas en muchos procesos diferentes. De hecho ¡el 40% de los fármacos que existen en el mercado tienen una GPCR como diana!

¿Qué dificultades conllevan a la hora de desarrollar fármacos contra ellas?

Son proteínas muy complejas. Pueden causar más de una señal al mismo tiempo – una puede ser el efecto terapéutico que quieres, pero otra puede ser un efecto secundario que no quieres. Y es difícil saber cómo activar la proteína para que haga sólo lo que tú quieres. Su estructura varía según qué molécula se une a ellas. Y cuando varía su estructura, varía la señalización que envían dentro de la célula. Así, según como se una el potencial fármaco, puede tener una acción u otra. Por ello entender su estructura es tan importante, y en los últimos 10 años se ha descifrado la estructura 3D de muchas GPCRs.

Pero conocer su estructura estática no es suficiente…

Una cosa es determinar la estructura por cristalografía u otras técnicas. Pero en el caso de las GPCRs la estructura es muy dinámica, y por eso lo que es interesante es hacer después simulaciones con dinámica molecular (DM) para explorar todo el paisaje conformacional de cada GPCR a nivel atómico – es decir, mirar átomo por átomo y ver qué fuerzas se están aplicando unos a otros en cada momento. Esto lo hacemos cada 2 femtosegundos (0,000 000 000 000 002 segundos) y vamos viendo cómo se mueve la proteína – cómo cambia su estructura – átomo por átomo. Ahora bien, esto requiere un alto nivel de experiencia y conocimiento técnico, así como mucho espacio y software especializado…

Las simulaciones con dinámica molecular (DM) permiten explorar todo el paisaje conformacional de cada GPCR átomo por átomo, mirando qué fuerzas se están aplicando unos a otros cada 2 femtosegundos.

Y de esta necesidad nació GPCRmd.

Sí, como una herramienta para poder compartir todas estas simulaciones con la comunidad científica. No sólo entre bioinformáticos o biólogos estructurales – que somos los que hacemos dinámica molecular – sino con investigadores o investigadoras de diferentes disciplinas interesados ​​en las GCPRs a nivel experimental: gente que está desarrollando fármacos, que quieren entender que una determinada mutación o variante en una GPCR modifica su acción… Para toda esta gente, la información que dan las simulaciones de dinámica molecular es muy útil, pero a menudo no la usan porque no saben de dónde sacarla o como interpretarla. GPCRmd es una plataforma abierta donde se pueden encontrar estas simulaciones de las GPCRs; de momento hay un 70% de todas las GPCRs de las que se conoce la estructura, pero esperamos ir añadiendo más hasta llegar al 100%. Y además de estas simulaciones, también hay ejemplos de análisis que se pueden hacer para que cualquier persona interesada pueda sacar el máximo provecho de estos datos.

Aquí podéis escuchar a Mariona Torrens Fontanals contando en primera persona cómo y porque han creado GPCRmd (vídeo en Catalan)