TuMiCC, de les sigles en anglès de Tumour microenvironment-derived factors in localized colon cancer, és un projecte on participa l’Hospital del Mar Research Institute (HMRIB), en col·laboració amb el VHIO i INCLIVA. Ha estat finançat per l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC) amb un milió d’euros i ara es troben en el quart any d’investigació.
Parlem amb Alex Calon, responsable del Laboratori de recerca translacional en microambient tumoral, i Clara Montagut, cap de Secció d’Oncologia Mèdica de l’Hospital del Mar i responsable del Grup de medicina de precisió en càncer colorrectal, per conèixer les seves descobertes i el futur d’aquest estudi.
L’objectiu del projecte és entendre com les cèl·lules del microambient tumoral, cèl·lules sanes, interaccionen i ajuden a les cèl·lules del tumor.
La vostra investigació s’ha basat en estudiar el microambient tumoral; què és això, exactament?
Fins fa uns anys, els estudis sobre càncer estaven enfocats en les cèl·lules canceroses, les causants de la malaltia. Però ara estem veient que les cèl·lules tumorals necessiten les cèl·lules del seu voltant, les del microambient. Al voltant del tumor es van acumulant cèl·lules normals que estan en el cos, no són agressives en si, però són importants per a les cèl·lules canceroses per tal de mantenir el tumor viu; això és el microambient tumoral.
Les cèl·lules del microambient tumoral aporten estructura, nutrients, energia i, a més a més, es comuniquen amb el tumor per fer-lo més agressiu, proliferar i fer metàstasi; les funcions de qualsevol càncer.
Per tant, la finalitat de l’estudi és veure com interaccionen aquestes cèl·lules no canceroses amb el tumor?
Si, és el que volem entendre, com les cèl·lules del microambient interaccionen i ajuden a les cèl·lules del tumor. Per fer-ho, fem servir un abordatge translacional i multidisciplinar, on personal mèdic i experts en biologia, bioestadística, infermeria i patologia col·laboren per entendre les interaccions entre tumor i microambient per tal de trobar noves maneres d’atacar el tumor, predir com es desenvoluparà i poder decidir quin tractament és el més adequat per a cada pacient. La nostra investigació parteix sempre dels i les pacients, i hem de treballar perquè hi hagi un retorn del que fem al laboratori que els pugui beneficiar.
I què esteu estudiant concretament?
Nosaltres estudiem el càncer de còlon. És amb el que l’Alex porta moltíssims anys treballant i hem vist que el microambient és molt rellevant. Busquem diferents tipus de marcadors pronòstics, marcadors predictius de resposta a fàrmacs, de resistència a fàrmacs, que a la vegada poden ser dianes terapèutiques.
“Fem una investigació translacional. […] La nostra investigació parteix sempre dels pacients, i hem de treballar perquè hi hagi un retorn del que fem al laboratori que els pugui beneficiar”
Alex Calon (HMRIB)
Com trobeu aquests marcadors? Quin és el vostre material de partida?
Ens arriben diferents tipus de mostres. Els marcadors es troben en teixit del tumor i de les cèl·lules del microambient. També ens arriben biòpsies de teixit fresc que ens serveixen per fer models preclínics. Amb el propi tumor del pacient, fem models 3D i organoides per estudiar la funcionalitat del microambient i com aquest interacciona amb el tumor.
També estem buscant marcadors en la sang del pacient, el que anomenem biòpsia líquida, ja que és una tècnica menys invasiva pel pacient i es pot anar repetint en diferents etapes: abans de la cirurgia, al principi del tractament, anys després durant el seguiment… És molt útil, ja que aporta informació exacta de cada moment en què es fa, mentre que amb una biòpsia de teixit només hi ha informació d’un sol moment en el temps.
Què heu trobat fins ara?
La nostra primera troballa va ser que la quimioteràpia reprograma el microambient. Vam utilitzar tècniques utilitzades en geologia per detectar metalls, concretament el platí, ja que l’oxaliplatí és un component dels tractaments de quimioteràpia en càncer de colon. Resulta que algunes cèl·lules del microambient concentren la quimioteràpia molt més que el propi tumor; això proporciona senyals de supervivència a les cèl·lules canceroses veïnes i fa que el tumor pugui adquirir resistència al tractament amb oxaliplatí. És aquí on hem trobat un marcador que permet predir si el pacient respondrà o no a la quimioteràpia.
Cal pensar que la quimioteràpia és la base del tractament de càncer colorectal, la qual s’aplica a tots els pacients i funciona només en una part d’ells. En alguns pacients hi ha resistència d’entrada (resistència primària), i en d’altres pacients a la llarga deixa de funcionar (resistència adquirida). Durant anys s’ha intentat trobar marcadors de resposta i resistència a la quimioteràpia en les cèl·lules canceroses. I de sobte, mirant el microambient, trobem aquests marcadors predictius! En alguns tumors ja són presents quan s’inicia el tractament, mentre que en altres tumors, els marcadors comencen a expressar-se quan la quimioteràpia comença a activar el microambient, és a dir, es tracta d’una resistència adquirida durant el temps. És un descobriment molt important, ja que en càncer de còlon l’únic tractament possible és la quimioteràpia i és molt rellevant poder predir com de bé funcionarà.
També estem desenvolupant un model d’intel·ligència artificial (IA) per predir recaigudes en els pacients. Proporcionem moltes imatges del tumor i el microambient, algunes de pacients amb recaigudes i d’altres no. L’ordinador busca diferències que l’ull humà no pot percebre. De moment l’estem entrenant, però en un futur pot ser una gran eina per seguir més de prop pacients que patiran una recaiguda i fer més coses per curar-los.
“Durant anys s’ha intentat trobar un marcador predictiu de resposta en les cèl·lules canceroses. Ara, els hem trobat a les cèl·lules del microambient”
Clara Montagut (HMRIB)
Què suposa per a vosaltres estar finançats amb 1 milió d’euros per l’AECC?
Estem molt agraïts perquè aquesta beca és molt competitiva, molt poca gent la té. Saber que l’AECC ens ofereix aquest finançament és una validació del que estem fent, vol dir que és significatiu, important. Ens conforta perquè veiem que les nostres col·laboracions atrauen l’atenció i que les nostres idees interessen. És una quantia de diners que et permet fer coses rellevants que poden tenir un retorn als pacients. És un privilegi i un orgull, però també és una gran responsabilitat gestionar aquests recursos de la millor manera possible per intentar ajudar a millorar el tractament contra el càncer.
El projecte compta amb la participació de diversos centres d’investigació. Quins reptes i avantatges té aquesta manera col·laborativa de treballar?
Per a nosaltres, és l’única manera de fer ciència de veritat i que tingui un impacte. El càncer és molt complex com per poder donar respostes vàlides si et quedes fent la teva recerca en solitari, sense sortir de la teva zona de confort.
En quant a reptes, tots els del món! Has de parlar llenguatges diferents, t’has de comunicar amb gent amb àrees de coneixement molt heterogènies… Nosaltres hem treballat persones expertes en medicina però també geologia, biologia, física, química… Calen ganes de col·laborar amb especialitats diferents i arribar a parlar el mateix llenguatge. Però això, a la vegada, és una part molt bonica de la investigació; reunir gent tan diferent amb el mateix objectiu i arribar a fer allò que no pots fer sol. A més nosaltres sempre ens recordem què és el que podem aportar al pacient.
Aquí, al PRBB, tenim un centre d’investigació amb gent molt puntera i un hospital al costat. Tenim la responsabilitat de fer ciència aplicada al pacient perquè tenim el lloc perfecte per fer-ho.
“Al PRBB tenim un centre d’investigació amb gent molt preparada i puntera, i un hospital al costat. Tenim la responsabilitat de fer ciència aplicada al pacient perquè tenim el lloc perfecte per fer-ho.”
TuMiCC era un projecte de 3 anys, però encara continua vigent, oi? Què esteu fent ara?
El projecte era de tres anys i, si ho fèiem bé, s’allargava a cinc. Ho vam fer molt bé, presentant memòries anuals que hem complert amb el que vam dir que faríem, els terminis establerts, les despeses… Anem pel bon camí, i ara ens falten dos anys per acabar de tenir resultats.
Estem en el quart any, on validarem els marcadors de resistència. A més, en paral·lel, fora d’aquest projecte, estem treballant en desenvolupar fàrmacs molt similars als tractaments actuals de quimioteràpia als quals el microambient no sigui resistent.
