Un nuevo estudio sobre TANGO2 ilumina el camino de una enfermedad rara

Hay tan solo 110 pacientes diagnosticados de Trastorno por Deficiencia de TANGO2 (TDD) en todo el mundo – aunque podría haber hasta 9.000 sin identificar.

Los niños y niñas con esta enfermedad no son capaces de obtener energía a partir de los lípidos presentes en sus células. Por eso, una vez agotadas las reservas de carbohidratos – por ejemplo, tras una fiebre alta, una infección viral o horas de ayuno – sufren crisis metabólicas potencialmente mortales.

El laboratorio de Vivek Malhotra, en el Centro de Regulación Genómica (CRG), descubrió hace dos décadas la familia de genes TANGO (de “Transport ANd Golgi Organization proteins”), una familia de 14 genes involucrados en la secreción y transporte de proteínas en la célula.

En su último estudio, publicado hoy en el Journal of Cell Biology, los autores han investigado qué hace TANGO2 a nivel molecular y por qué su alteración causa síntomas potencialmente mortales. Han mostrado que TANGO2 se localiza en las mitocondrias (las “fábricas de energía” de las células). También que se une directamente a una molécula llamada acil-CoA, que se utiliza para «activar» los lípidos que se procesan para la producción de energía en las mitocondrias.

“Las personas con TDD tienen una capacidad reducida para hacer esto, por lo que sus células no son capaces de generar los tipos de grasa que se necesitan para obtener energía», dice Agustín Luján, investigador postdoctoral en el CRG y primer autor del estudio, en el que han colaborado Ombretta Foresti y otros miembros del laboratorio de Vivek, así como investigadores en Japón, Londres y EEUU. 

Los hallazgos fueron posibles también gracias a la colaboración con la asociación de pacientes de la Fundación de Investigación TANGO2, que facilitó muestras biológicas de pacientes con esta enfermedad.

“Estamos agradecidos a los equipos científicos de todo el mundo que trabajan para armar este rompecabezas y tener un impacto positivo en los pacientes y las familias que viven con TDD”

Kasha Morris, cofundadora de la Fundación de Investigación TANGO2

Hablamos con Agustín Luján sobre las proteínas TANGO, este reciente estudio y qué implica estudiar una enfermedad rara.

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En 2016 se descubrió que las mutaciones en TANGO2 causan una enfermedad rara ahora reconocida como Trastorno por Deficiencia de TANGO2 (TDD). ¿Como se descubre la causa de una enfermedad tan poco común?

Varios médicos – Seema Lalani, del Baylor College of Medicine, EE. UU., y Laura Kremer, de la Universidad de Munich, Alemania – encontraron un grupo de pacientes que compartían particularidades clínicas, como la alteración neuromuscular con rabdomiolisis, crisis metabólicas y debilidad muscular. Si bien compartían sintomatología con otras enfermedades neuromusculares y neurometabólicas conocidas, no terminaban de cuajar del todo con estas otras enfermedades. Por eso decidieron hacer una secuenciación completa del genoma de estos pacientes, y encontraron que todos tenían una mutación en ambos alelos del gen TANGO2.

¿Como de importante es la colaboración de médicos, investigadores/as y familias en el estudio de enfermedades raras en concreto?

Creo que la colaboración médico-científica es importante para todas las enfermedades en general. Pero particularmente, en el caso de las enfermedades raras, la falta de conocimiento lleva a que la ciencia básica juegue un rol fundamental en la carrera por dar pistas sobre los mecanismos involucrados en cada caso y así encontrar tratamientos para el manejo de la enfermedad y mejorar la calidad y esperanza de vida del paciente lo más rápido posible.

La deficiencia de TANGO2 es un ejemplo claro de la importancia de las familias en este proceso. Éstas formaron una comunidad de familias afectadas y crearon una Fundación (TANGO2 Research Foundation) que trabajó incansablemente para hacer conocer la enfermedad en el ámbito médico e incentivar la investigación básica. También brindaron información fundamental sobre las características clínicas que observaban en sus hijos e hijas para que los médicos e investigadores pudiéramos entender qué mecanismos moleculares podían estar involucrados en la ausencia de TANGO2.

Además, cada dos años, organizan un congreso donde se reúnen pacientes, familias, médicos y personal científico; esto permite conocer cuáles son las necesidades de los pacientes y sus familias y así enfocar de manera eficaz los esfuerzos médicos y científicos para el beneficio de la comunidad afectada.

En nuestro caso, estamos en contacto tanto con la Fundación de Investigación TANGO2, que agrupa a los expertos médicos mundiales en este campo, como con el grupo médico multidisciplinar del Hospital Sant Joan de Déu que sigue a los 11 pacientes de DTT que hay en España.

¿Como empezaste tú a estudiar esto, porqué te interesaste en esta proteína?

Yo estudié Medicina en la Universidad Nacional de Cuyo (Argentina), luego hice un doctorado con una beca de CONICET en ITS y galectinas, y posteriormente vine al laboratorio de Vivek a hacer un postdoctorado. Cuando llegué, Vivek me contó sobre las proteínas TANGO y su interés en seguir descubriendo la función de cada una de estas proteínas que su laboratorio había descrito en 2006. Como la mayor parte de su historia fue TANGO1, lo que yo hice fue Googlear TANGO2, y cuando vi que había una fundación involucrada, con pacientes, una enfermedad rara y mucho por aportar, fue una mezcla que me apasionó enseguida.

Estudiar la biología de las enfermedades raras – además de ser esencial para las personas que las sufren y sus familias – puede ayudarnos a entender la salud humana en general.

¿Cómo se justifica estudiar una enfermedad que solo tienen 100 personas en el mundo?

Como médico, una de las cosas más difíciles es decirle a los padres de un paciente que no sabemos qué tiene su hijo o hija, o incluso si tiene diagnóstico, que no tiene cura o tiene una baja esperanza o calidad de vida. En el caso de las enfermedades raras, la baja prevalencia, la falta de datos o la falta de recursos hace que estén infratratadas. Por eso la investigación básica es tan importante en estos casos, ofreciendo esperanza a quienes hoy no la tienen.

Pero además, estudiar una enfermedad rara no es solo solucionar un problema para pocos, porque entender el funcionamiento de una proteína desconocida o un mecanismo poco estudiado a nivel celular, permite entender conceptos básicos de la biología humana que pueden estar relacionados con otras enfermedades y afecciones. Por ejemplo, entender el funcionamiento de TANGO2, involucra indirectamente mecanismos que afectan a enfermedades neuromusculares, neuroendocrinas y cardíacas.

“Este estudio podría ayudarnos a entender las enfermedades cardíacas o musculares en la población general. Millones de personas luchan con problemas cardíacos o un metabolismo anormal de las grasas, y la química fundamental no es tan diferente»
Vivek Malhotra (CRG)

En cuanto a este último artículo, ¿como puede ayudar a conseguir un mejor tratamiento o diagnóstico de la enfermedad?

Este estudio nos permite entender cuál es la localización y principal interacción de TANGO2. Entender esto es fundamental para poder buscar dentro de la vía mecanística en la que participa TANGO2, qué componentes por encima y por debajo de TANGO2 podrían suplir su función. De este modo, podríamos estimular la sobreactivación de estos componentes para compensar la ausencia de TANGO2.