Jana Selent estudió Farmacia y en su doctorado se especializó en el diseño de fármacos. Su curiosidad por comprender su funcionamiento a nivel molecular y sus ganas de observar estas interacciones, la llevaron a interesarse por la bioinformática. Actualmente, dirige el grupo de Desarrollo de fármacos en base a receptores acoplados a proteínas G (GPCR) del Programa de Investigación en Informática Biomédica (GRIB) del Hospital del Mar Research Institute.
Su grupo busca dianas para fármacos en los receptores acoplados a proteína G (GPCR). Los GPCR son unas proteínas que se encuentran en la membrana celular y que interaccionan con sustancias del exterior de la célula para producir cambios en ella. Por lo tanto, actúan como receptores de señales externas. Estudiando cómo estas señales externas producen cambios, el grupo de Selent quiere ayudar a encontrar fármacos para trastornos mentales como la esquizofrenia que sean más específicos y eficaces.
«He estado estudiando estos receptores durante 15 años y aún no me han aburrido. Su funcionamiento es mucho más complejo de lo que habíamos imaginado y seguimos haciendo descubrimientos»
Jana Selent, GRIB
Unos receptores clave y muy abundantes
Las GPCRs son proteínas que actúan como receptores de membrana para transmitir a la célula información del exterior. Esta información puede llegar en forma de proteínas, neurotransmisores o incluso luz o estrés mecánico. Las señales externas activan las GPCRs, que activan cascadas de reacciones que sirven a las células para adaptarse a los cambios externos y sobrevivir.
Existen alrededor de 800 GPCRs distintos y son muy importantes para los procesos fisiológicos que se dan en nuestro cuerpo. Por eso son dianas muy habituales de una gran variedad de fármacos, como los antihistamínicos o los calmantes; y también de otras sustancias que generan cambios en nuestro cuerpo, como la cafeína. Aproximadamente 1 de cada 3 fármacos se dirige a estas proteínas.
Aún se desconoce la función de muchos de estos receptores. “He estado estudiando estos receptores durante 15 años y aún no me han aburrido. Su funcionamiento es mucho más complejo de lo que habíamos imaginado y seguimos haciendo descubrimientos”, explica Selent.
Si averiguamos cuál es su papel en la célula, tendremos posibles dianas para nuevos medicamentos. Por eso, muchas investigaciones se centran en estas moléculas. Además, podemos aprender más sobre las interacciones que generan los receptores que ya conocemos para mejorar los fármacos existentes.
Observar cómo las proteínas interaccionan
Las proteínas son las moléculas que realizan la mayor parte del trabajo en nuestras células y por eso son las dianas más habituales de los fármacos. Para que un fármaco actúe, debe unirse a su diana de forma específica. Esta unión se hace porque ambas sustancias encajan, como una llave en una cerradura. Por eso, para el desarrollo de fármacos es muy importante no solo comprender qué función tienen las proteínas, sino también cuál es su forma y cómo producen interacciones.
«Existen métodos experimentales para desvelar la estructura tridimensional de una proteína, como la cristalografía o la criomicroscopía electrónica, pero con ellos obtienes solo una imagen instantánea. Nosotros queremos ver cómo la estructura de estas proteínas cambia al interaccionar con otras moléculas«
Jana Selent, GRIB
El grupo de Selent utiliza la bioinformática para conseguir visualizaciones dinámicas de la forma de las proteínas GPCR cuando interactúan. “Existen métodos experimentales para desvelar la estructura tridimensional de una proteína, como la cristalografía o la criomicroscopía electrónica, pero con ellos obtienes solo una imagen instantánea. Nosotros queremos ver cómo la estructura de estas proteínas cambia al interaccionar con otras moléculas”, explica Selent. Usando la bioinformática, su grupo consigue modelos tridimensionales de las proteínas, que nos permiten ver cómo se mueven y cómo interaccionan.
Crear fármacos y usar la inteligencia artificial para seleccionar candidatos
Los estudios del grupo de Selent, y de diversos laboratorios internacionales, han permitdo generar una enorme base de datos de las estructuras de los GPCR. En esta base de datos se pueden realizar cribados para ver cómo diferentes componentes, fármacos potenciales que se diseñan de forma virtual, interaccionan con estos receptores. La cantidad de información que se procesa es tan extensa y hay tantas posibilidades que se necesita la inteligencia artificial para seleccionar los componentes más relevantes.
Mapa de GPCRs de la base de datos abierta de estos receptores. En la web, es un mapa interactivo en el que se pueden consultar las simulaciones clicando en la proteína de interés. Fuente: https://www.gpcrmd.org/gpcrtree/
Empresas especializadas sintetizan estos componentes, que el laboratorio de Selent ha obtenido de un espacio químico de miles de millones de compuestos. Entonces, otros grupos de investigación con los que Selent colabora, como el otros en el Hospital del Mar Research Institute u otros centros internacionales, los testean en cultivos celulares.
Dar con la vía adecuada
Cuando una señal externa activa un GPCR, este desencadena una respuesta en la célula activando una cascada de interacciones entre moléculas en lo que se llama una vía de señalización. Los fármacos actúan evitando o estimulando estas respuestas. Pero el problema es que cada receptor puede activar distintas vías.
El reto es, pues, desarrollar fármacos que no solo actúen específicamente con el receptor deseado, sino también que bloqueen la vía deseada, sin bloquear otras vías del mismo receptor. Esto permite evitar los efectos secundarios de los fármacos. Para eso, es necesario entender bien lo que pasa a nivel estructural en estas moléculas cuando producen estas respuestas.
La última publicación del grupo de Selent ayuda a avanzar en la comprensión de las vías de señalización del receptor de serotonina 2A (5-HT2AR). Este receptor es un GPCR que puede utilizarse como diana para el tratamiento de la esquizofrenia. En su estudio, han creado componentes activadores del receptor para comprender mejor sus vías de activación.
Han descubierto que la activación de la proteína G⍺q está relacionada con las pérdidas de memoria y la activación de G⍺i1, con comportamientos psicóticos. Para llegar a este conocimiento han combinado métodos computacionales con experimentos in vitro, en cultivos celulares, y in vivo, usando tejido cerebral humano obtenido postmortem. Esta mayor comprensión de las vías de señalización del receptor nos acerca a tratamientos para la esquizofrenia más efectivos y que minimicen los efectos secundarios.
Trabajar colaborativamente y garantizar la transparencia
El grupo de Selent trabaja exclusivamente con los modelos computacionales y colabora con otros grupos que se enfocan en la parte experimental. Dado la complejidad de estas vías de señalización, así como la gran cantidad de receptores que existen, es necesario un trabajo colaborativo.
“Queremos codificar la interacción de innumerables proteínas que existen en el cuerpo humano. Este es un esfuerzo colectivo, algo que no podría realizar un único grupo de investigación”, comenta Selent. Ella lidera proyectos internacionales y es una de las creadoras de la Red europea de investigación en transducción de señales (ERNEST, por sus siglas en inglés). Esta red consta de más de 500 miembros relacionados con la investigación de los GPCRs en el ámbito computacional y experimental.
«Queremos codificar la interacción de innumerables proteínas que existen en el cuerpo humano. Este es un esfuerzo colectivo, algo que no podría realizar un único grupo de investigación»
Jana Selent, GRIB
Los miembros de ERNEST que trabajan en el ámbito computacional han creado una gran base de datos con todo el conocimiento sobre los GPCRs. La base contiene modelos dinámicos de las estructuras tridimensionales de los receptores, los componentes que pueden interaccionar con ellos y sus interacciones. Esta información puede servir como punto de partida para investigar nuevos fármacos. La página web se puede visitar su página para observar la dinámica de los GPCR en complejo con estos componentes.
La existencia de esta plataforma es también una forma de promocionar las buenas prácticas científicas, porque promueve la transparencia y la reproducibilidad de estos datos. La plataforma sirve para que los grupos de investigación puedan mostrar sus resultados y muestra los protocolos utilizados para su obtención. Selent forma parte del Grupo de Buenas Prácticas Científicas del PRBB y ha participado en la redacción del protocolo de buenas prácticas en la creación de simulaciones. Este protocolo puede encontrarse en la sección de metodología de la plataforma.
