Mirar en nuestro interior mejora el diseño de fármacos

Un grupo de investigadores del IMIM ha establecido por primera vez una relación cuantitativa entre las afinidades de los metabolitos endógenos y las de los fármacos por las mismas proteínas.

Las miles de proteínas que hacen funcionar nuestro organismo están, a menudo, reguladas por pequeñas moléculas que sintetiza nuestro propio cuerpo, llamadas «ligandos endógenos«. Cada ligando endógeno se une a su proteína diana – como una llave a una cerradura – con una determinada afinidad, que ha sido determinada tras millones de años de evolución.

Los fármacos son una versión sintética de estas moléculas – su objetivo es también regular determinadas proteínas que están implicadas en alguna enfermedad. Para poder diseñarlos, hasta el momento siempre se ha intentado conseguir la máxima afinidad posible del fármaco hacia su proteína diana. De este modo, la idea es aumentar la selectividad; si el fármaco se une «mucho» a su proteína diana, no se unirá tanto a otras proteínas similares (lo que se conoce como «afinidad residual«).

Pero, hasta ahora, nadie se había parado a mirar cuál era la afinidad del ligando endógeno por la proteína diana, y compararla con la de los fármacos.

Esto es precisamente lo que el grupo dirigido por Jordi Mestres ha hecho con 566 fármacos que interaccionan con 129 proteínas. Y han observado que el 71% de estos tienen afinidades por sus proteínas diana más potentes – en la mayoría de casos más de dos órdenes de magnitud – que las de los ligandos endógenos por esas mismas proteínas.

Más allá de dar un umbral de afinidades a la hora de diseñar fármacos para una determinada diana, el estudio permite comparar las afinidades residuales del fármaco con las de los ligandos endógenos, para saber si el fármaco tendrá efectos secundarios. Si la afinidad del fármaco por una proteína (que no es su diana) es mayor que la afinidad del ligando endógeno hacia aquella misma proteína, seguramente el fármaco se unirá, y tendrá efectos secundarios.

“Este estudio nos permite anticipar mejor si las afinidades de un fármaco por otras proteínas que no son su diana serán biológicamente relevantes»
Jordi Mestres

Así, los resultados pueden servir de guía para mejorar la evaluación del riesgo de fármacos y reducir el porcentaje de candidatos que caen durante el proceso de desarrollo de fármacos. «Es un factor más a tener en cuenta, y el más natural. Antes de buscar una molécula sintética, miremos lo que la biología ya ha seleccionado», comenta Mestres.

«Parece obvio, pero hasta ahora nadie se había fijado: nuestras propias moléculas, optimizadas de manera natural por la evolución, establecen los marcos de referencia necesarios para diseñar de manera más eficiente fármacos más eficaces y seguros«, concluye el coordinador del grupo de investigación en Farmacología de Sistemas.

Podéis leer más acerca de este trabajo en una reseña publicada en Nature Review Drug Discovery, o en esta editorial en Drug Discovery Today.