{"id":10685,"date":"2019-10-22T18:02:08","date_gmt":"2019-10-22T16:02:08","guid":{"rendered":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/?p=10685"},"modified":"2019-11-14T23:06:14","modified_gmt":"2019-11-14T22:06:14","slug":"noves-dades-sobre-lagregacio-proteica-i-les-malalties-neurodegeneratives","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/noves-dades-sobre-lagregacio-proteica-i-les-malalties-neurodegeneratives\/","title":{"rendered":"Noves dades sobre l&#8217;agregaci\u00f3 prote\u00efca i les malalties neurodegeneratives"},"content":{"rendered":"<p>A l&#8217;igual que en d&#8217;altres malalties neurodegeneratives, els\u00a0<strong>agregats prote\u00efcs<\/strong> s\u00f3n presents al cervell i medul\u00b7la espinal de la immensa majoria de pacients amb <strong>esclerosi lateral amiotr\u00f2fica<\/strong> <strong>(ELA)<\/strong>. Per\u00f2 no est\u00e0 clar si aquests agregats s\u00f3n els causants reals de les malalties.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2><b>Agregaci\u00f3 prote\u00efca: causa o conseq\u00fc\u00e8ncia?<\/b><\/h2>\n<p>Per tal d&#8217;esbrinar-ho, personal investigador del <a href=\"http:\/\/www.crg.eu\/\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">Centre de Regulaci\u00f3 Gen\u00f2mica (CRG)<\/a> i l&#8217;Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) han <strong>utilitzat una t\u00e8cnica anomenada mutag\u00e8nesi. <\/strong>Van agafar\u00a0<strong>TDP-43<\/strong>, una prote\u00efna que s&#8217;acumula a les motoneurones de pr\u00e0cticament tots els pacients amb ELA, i\u00a0<strong>van crear al voltant de 50.000 versions<\/strong> d&#8217;aquesta, cadascuna amb una mutaci\u00f3 diferent. Posteriorment, van introdu\u00efr cada versi\u00f3 en c\u00e8l\u00b7lules de llevat i van quantificar-ne la toxicitat.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2><b>Resultats sorprenents<\/b><\/h2>\n<p>Sorprenentment,\u00a0<strong>les prote\u00efnes mutades que causaven agregaci\u00f3 van resultar ser les menys t\u00f2xiques en llevats\u00a0<\/strong>i, en canvi, les versions m\u00e9s t\u00f2xiques es trobaven en estat l\u00edquid. Segons\u00a0<strong>Ben Lehner<\/strong>, l\u00edder de l&#8217;estudi, aix\u00f2 \u00e9s exactament el contrari al que esperaven trobar segons l&#8217;actual coneixement sobre aquestes malalties. \u00abSembla que l&#8217;agregaci\u00f3 protegeix les c\u00e8l\u00b7lules, enlloc de malmetre-les\u00bb, coincideix\u00a0<strong>Benedetta Bolognesi<\/strong>, primera co-autora de l&#8217;article\u00a0\u2013 juntament amb\u00a0<strong>Andr\u00e9 Faure<\/strong>\u00a0\u2013 i, actualment, l\u00edder de grup junior a l&#8217;IBEC.<\/p>\n<p>\u00abCal tenir en compte que l<strong>&#8216;estudi s&#8217;ha dut a terme en llevats<\/strong>, que \u00e9s un sistema model\u00a0\u2013 no sabem si en humans hi ha altres aspectes en joc&#8230; Per\u00f2 el que aquest experiment ens demostra \u00e9s que l&#8217;agregat en s\u00ed mateix, en estat s\u00f2lid, no mata a les c\u00e8l\u00b7lules eucariotes. I aix\u00f2 \u00e9s important, perqu\u00e8 tots els articles publicats sobre malalties neurodegeneratives, com l&#8217;<a href=\"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/vivir-con-el-alzheimer-el-amor-no-se-olvida\/\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">Alzheimer<\/a> o el P\u00e0rkinson, comencen dient \u00abels agregats insolubles o les plaques s\u00f3n un dels distintius de la malaltia\u00bb; i aix\u00f2 \u00e9s cert, per\u00f2 no significa que siguin la causa de la malaltia\u00bb, afirma la investigadora italiana.<\/p>\n<p>\u00ab\u00c9s possible que les formes perjudicials siguin intermediaris en el proc\u00e9s d&#8217;agregaci\u00f3, per\u00f2 tamb\u00e9 es podrien estar formant independentment dels agregats; podrien no estar relacionats. No ho hem mesurat\u00bb, alerten els autors.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><iframe loading=\"lazy\" width=\"1170\" height=\"400\" scrolling=\"no\" frameborder=\"no\" src=\"https:\/\/w.soundcloud.com\/player\/?visual=true&#038;url=https%3A%2F%2Fapi.soundcloud.com%2Ftracks%2F697636047&#038;show_artwork=true&#038;maxwidth=1170&#038;maxheight=1000&#038;dnt=1\"><\/iframe><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<blockquote><p><span style=\"font-weight: 400;\">Els autors van crear &gt;50.000 formes mutants de TDP-43, la prote\u00efna que s&#8217;acumula als cervells dels pacients amb Esclerosi Lateral Amiotr\u00f2fica (ELA). Han vist que els agregats prote\u00efcs com a tals no maten a les c\u00e8l\u00b7lules de llevat.<\/span><\/p><\/blockquote>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Bolognesi comprovar\u00e0 ara si aix\u00f2 (que les formes l\u00edquides s\u00f3n perjudicials i els agregats no) \u00e9s cert en c\u00e8l\u00b7lules de mam\u00edfer. Si es confirma, estariem davant d&#8217;un <strong>punt d&#8217;inflexi\u00f3 en l&#8217;estudi de les malalties neurodegenerative<\/strong>s com l&#8217;ELA o l&#8217;Alzheimer, el tractament de les quals ha estat centrat en evitar aquests agregats prote\u00efcs, sense \u00e8xit.<\/p>\n<p>\u201cEl que m&#8217;agrada d&#8217;aquest article, i de la metodologia emprada, \u00e9s que gr\u00e0cies a que vam analitzar totes les mutacions possibles podem veure alguns patrons que no veuriem a l&#8217;analitzar una sola mutaci\u00f3\u201d, afegeix Bolognesi.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><iframe loading=\"lazy\" width=\"1170\" height=\"658\" src=\"https:\/\/www.youtube.com\/embed\/AB_BJY8Md-U?feature=oembed\" frameborder=\"0\" allow=\"accelerometer; autoplay; encrypted-media; gyroscope; picture-in-picture\" allowfullscreen><\/iframe><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2><b>Les mutacions gen\u00e8tiques poden indicar l&#8217;estructura de les prote\u00efnes<\/b><\/h2>\n<p>La metodologia emprada, l&#8217;<strong>escaneig profund de mutacions (<\/strong><em>deep mutagenesis scanning<\/em><strong>)<\/strong>,\u00a0<strong>implica crear milers de versions mutades de la mateixa prote\u00efna i analitzar-les despr\u00e9s.<\/strong> El m\u00e8tode,\u00a0<a href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/s41588-019-0431-x\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">publicat recentment<\/a> pel laboratori de Lehner, ha\u00a0demostrat en l&#8217;estudi del TDP-43, ser capa\u00e7 d&#8217;oferir pistes sobre l&#8217;estructura de les prote\u00efnes i com aquesta afecta a les c\u00e8l\u00b7lules.<\/p>\n<p>Desxifrar l&#8217;<strong>estructura 3D de les prote\u00efnes<\/strong> es fa, normalment, per diversos m\u00e8todes com la cristal\u00b7lografia de raigs X, l&#8217;espectrosc\u00f2pia de resson\u00e0ncia magn\u00e8tica nuclear (RMN) o la criomicrosc\u00f2pia electr\u00f2nica. Totes aquestes metodologies, per\u00f2, tenen limitacions i solen ser cares. La predicci\u00f3 computacional a partir de seq\u00fc\u00e8ncies d&#8217;amino\u00e0cids no \u00e9s tan cara, per\u00f2 no sempre \u00e9s precisa.<\/p>\n<p>El personal investigador del CRG va\u00a0<strong>implementar una aproximaci\u00f3 m\u00e9s barata i simple<\/strong>: prendre una prote\u00efna, mutar cadascun dels seus amino\u00e0cids i, despr\u00e9s, analitzar com cada mutaci\u00f3 afecta el creixement de les c\u00e8l\u00b7lules que contenen la mutaci\u00f3. Trobant relacions entre mutacions els efectes de les quals combinnen de maneres inesperades, i assumint que segurament aquestes mutacions seran colindants en la prote\u00efna plegada, els cient\u00edfics poden inferir l&#8217;estructura en 3D de la prote\u00efna.<\/p>\n<p>\u00abTot i que l&#8217;escaneig profund de mutacions podria ser considerat un m\u00e8tode experimental molt establert, <strong>existeix una gran necessitat d&#8217;utilitzar eines computacionals f\u00e0cils d&#8217;emprar per tal d&#8217;analitzar<\/strong> i interpretar els resultats obtinguts, tal i com vam fer en aquest article. Aquest \u00e9s el motiu pel qual estem desenvolupant\u00a0<a href=\"https:\/\/github.com\/lehner-lab\/DiMSum\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">DiMSum<\/a>: un software gratu\u00eft per processar resultats obtinguts a partir de l&#8217;escaneig profund de mutacions\u00bb, afegeix Andr\u00e9 Faure, qui va dirigir l&#8217;an\u00e0lisi de dades en l&#8217;article sobre el TDP-43.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Investigadors del CRG han generat 50.000 mutacions per comprovar la toxicitat dels agregats prote\u00efcs en Esclerosi Lateral Amiotr\u00f2fica (ELA), amb resultats inesperats.<\/p>\n","protected":false},"author":9,"featured_media":10651,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[26],"tags":[320,265,332,693,317,231,329],"new-type":[35,43],"class_list":["post-10685","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-recerca","tag-alzheimer","tag-crg-ca","tag-gens","tag-llevat","tag-neurobiologia","tag-parkinson","tag-proteines","new-type-noticies","new-type-recomanem"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/10685","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/wp-json\/wp\/v2\/users\/9"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10685"}],"version-history":[{"count":5,"href":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/10685\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":10700,"href":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/10685\/revisions\/10700"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/wp-json\/wp\/v2\/media\/10651"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10685"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=10685"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=10685"},{"taxonomy":"new-type","embeddable":true,"href":"https:\/\/ellipse.prbb.org\/ca\/wp-json\/wp\/v2\/new-type?post=10685"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}